劃重點:
騰訊新聞《潛望》 作者 何西
全球大流行的新冠病毒,深刻改變了2020年乃至整個歷史進程。年末相繼傳出多支疫苗研發成功並獲批的好消息,讓陷入混沌的世界看到戰勝疫情的曙光。
國際方面,德國BioNTech(拜恩泰科)與Moderna(莫德納)研發的mRNA疫苗,以95%和94.1%的有效性,相繼獲得FDA批准緊急使用。國內方面,國藥中生滅活疫苗在2020年最後一天正式獲附條件上市批准,國內重點人群已經開打;科興的滅活疫苗正在國外展開臨床Ⅲ期試驗,蓄勢待發,只差臨門一腳;德國拜恩泰科的mRNA新冠疫苗,也正在通過其合作方復星醫藥在中國進行臨床Ⅱ期臨床試驗,未來將連同全球III期臨床數據一起提交至國家藥監局用以審批上市。
mRNA是信使核糖核酸(messenger RNA)的縮寫,又稱信使RNA。mRNA疫苗是以病原體抗原蛋白對應的mRNA序列為基礎,通過不同的遞送方式遞送至人體細胞內,經翻譯後產生抗原蛋白、引發機體特異性免疫反應的疫苗產品。
在生物醫藥領域有著諸多投資布局的高瓴資本,曾如此通俗地類比幾種不同技術路線的疫苗:「如果說經典的滅活疫苗是完整的一道菜,重組載體疫苗就像是稍微烹調即可的半成菜,那麼mRNA核酸疫苗就直接是一張簡單的菜譜。」相比完整或者半成品的菜餚,作為菜譜的mRNA核酸疫苗在合成的時間或是經濟成本上都將大幅優於傳統疫苗,也能夠更快地應對突發的傳染病大流行。
但對於在人類衛生史上首秀的mRNA疫苗,其大規模接種後爆出的幾例嚴重過敏反應引起了公眾的關切。加上最新傳來的新冠病毒變異消息,亦為疫苗所帶來的生活重返正軌希望,蒙上了雙重陰影。
輝瑞/拜恩泰科在全球開展的BNT162b2疫苗的3期臨床試驗結果顯示,出現4例面癱,以及一定比例的疲倦、頭痛、發冷等症狀,成為人們質疑mRNA疫苗安全性的最直接理由。更有傳言稱,mRNA這項技術會使得人體內的DNA和病毒的mRNA結合,從而改變人體的基因構造。
隨後,前者被解釋為不良事件並不等同於藥物不良反應,且與4.4萬試驗人群相比,出現面癱機率甚至低於正常發病率;後者關於mRNA疫苗會改變基因構造的說辭,更是被證為無充分的科學依據。
在英美相繼批准拜恩泰科的mRNA疫苗上市,中國橋接試驗正進入衝刺階段之時,騰訊新聞《潛望》獨家對話復星醫藥全球研發總裁兼首席醫學官回愛民,就該疫苗的安全性、試驗進展等多個核心問題,逐一進行解答。
回愛民具有30多年全球醫學中心及藥企診療及藥物研發經驗,在新冠疫情暴發以來,他主導了復星醫藥與拜恩泰科在mRNA新冠病毒疫苗的合作與落地執行。3月13日,復星醫藥與拜恩泰科正式籤約,共同在中國大陸及港澳臺地區開發及商業化基於拜恩泰科mRNA平臺的新冠病毒疫苗。作為全球研發策略的一部分,復星醫藥除了負責候選疫苗在中國的臨床試驗,還與國內科研機構合作,進行了動物攻毒實驗。在拜恩泰科mRNA新冠疫苗研發成功並獲批多國上市後,復星醫藥已預定產能1億支,可覆蓋5000萬人。同時,復星也在推動該疫苗未來在中國的產業化落地。
復星與拜恩泰科研發的mRNA新冠疫苗樣品
mRNA疫苗人類衛生史首秀:安全與否?
2020年12月2日,在3期臨床試驗最終數據顯示有效性達95%之後,拜恩泰科的mRNA新冠疫苗在英國獲批緊急使用授權。英國也成為全球首個批准mRNA新冠疫苗的國家。10天後,美國FDA也對此疫苗授予緊急使用授權(EUA),允許在美國用於16歲及以上個體預防新型冠狀病毒感染。
英美相繼授權批准,意味著mRNA技術正式走上前臺,開啟在人類衛生史上的首秀。
這一技術在上世紀90年代才進入科學家視野。一些科學家發現,mRNA技術具有巨大的產業轉化潛力,mRNA進入人體細胞後開始轉譯成相應的蛋白質分子,而這類蛋白質分子最終可以成為真正的具有治療作用的藥物,可用於傳染病、癌症免疫和罕見病相關療法。
但問題在於mRNA非常脆弱,這意味著它很可能在到達靶細胞之前就被摧毀了。另外,也可能會引發免疫反應,從而對患者的健康構成威脅。
根據statnews報導,現任拜恩泰科公司負責mRNA工作的高級副總裁卡塔琳·卡裡科(Katalin Karikó)在經過十年反覆試驗後,與賓夕法尼亞大學的合作者Drew Weissman發現了一種彌補mRNA致命弱點的方法,即將mRNA分子其中一個組分在被合成時稍加修改,創造出一種新的mRNA分子,可以在不激發免疫防禦的情況下潛入細胞。
通過對合成的mRNA進行精確的微調,並用脂質納米顆粒包裹後,將其注射到人體中。如此,人體的任何細胞都可以成為按需生產的蛋白藥物工廠。
mRNA作用圖解(來源:海通國際)
mRNA技術此前主要應用在癌症疫苗研發上。直到2019年底,新冠疫情大流行,為mRNA技術提供了出圈的機會。
回愛民回憶,復星醫藥在決定選擇疫苗賽道時,曾系統評估過包括滅活疫苗、減毒疫苗、載體疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗,以及mRNA疫苗等多個技術路線。
「前面的幾大技術路線國內都有一定的技術儲備,而mRNA疫苗相對來說,在研發速度、安全性、雙重免疫機制和生產工藝上,都具有比較大的優勢。」回愛民對騰訊新聞《潛望》分析,相對於傳統疫苗來說,mRNA疫苗具有五點優勢:第一,疫苗是人工合成的核酸,不帶有任何的病毒成分,沒有感染風險;第二,能夠快速開發新型候選疫苗,研發周期短;第三,體液免疫及T細胞免疫雙重機制;第四,免疫原性強,不需要佐劑;第五,易於批量生產,支持全球供應。
與其他技術傳統疫苗技術相比,mRNA疫苗最大的優點是可以快速研發製備,不需要特定的病毒株,只需要病毒的基因序列就可以反向合成。
在接種mRNA新冠疫苗時,病毒表面刺突蛋白的遺傳信息被注入人體細胞,mRNA抵達人體細胞後使其翻譯為病毒蛋白,並將其呈現給免疫系統,以此刺激人體免疫系統產生抗體。這相當於給病毒畫了幅肖像畫,讓免疫細胞去識別,凡是發現具有這種特徵的敵人就消滅它。
但作為最新技術,mRNA疫苗在過往並沒有成功研發上市的先例。回愛民描述,自己對mRNA技術關注多年,選擇這一賽道是基於科學的推斷,認為mRNA疫苗是有優勢的。但最終是否能夠研發成功,起初他不敢篤定。
回愛民解釋,之所以選擇拜恩泰科,原因之一是其mRNA腫瘤疫苗技術領先,已經做了近300例癌症病人的臨床試驗。「這些病人都非常安全,雖然人群不一樣,但是安全性還是在一定程度上得到證實了的。」
選擇拜恩泰科的另外一大原因,是其擁有多元化的mRNA技術平臺,可同時研發多個備選疫苗。回愛民透露,在合作開始後,拜恩泰科研發出來20多個候選疫苗,其中來自三個技術平臺的四個候選疫苗進入臨床試驗,代號為BNT162b1和BNT162b2的兩支疫苗於2020年7月獲美國FDA快速通道認證。
橋接試驗 補足亞洲樣本數據
回愛民對騰訊新聞《潛望》回憶,合作研究初期,復星醫藥選擇了當時數據最全面的BNT162b1,獲臨床批准後,在江蘇泰州開展臨床Ⅰ期試驗。
「臨床Ⅰ期主要的不良反應是注射部位的疼痛及疲乏,輕微且短暫,無嚴重不良反應事件。」回愛民表示,這與在美國開展的試驗保持了一致。但當時已是2020年7月份,中國因為出色的疫情防控,已經沒有足夠的病例開展後續的Ⅲ期保護性臨床試驗。回愛民透露,「跟拜恩泰科籤合作協議時,中國的疫情還比較嚴重,因此我們提出來在中國做臨床試驗,但後來中國疫情控制得非常出色,國內已經沒有條件做Ⅲ期臨床。」
最終,德國拜恩泰科與其另一合作夥伴輝瑞在海外開展了III期臨床試驗,全球3期臨床試驗主要有效性分析結果表明,候選疫苗BNT162b2在預防新型冠狀病毒上的有效性達到95%,在各個年齡、性別、種族和族群人口上呈現一致的有效性。
回愛民表示,復星醫藥已向監管部門申報了候選疫苗BNT162b2的臨床II期橋接實驗。在做完橋接臨床試驗之後,該疫苗在國內將不需要臨床III期試驗。「全球只要有一個三期試驗,就可以申請上市了。」
2020年11月24日,復星醫藥的臨床試驗正式在江蘇泰州和漣水啟動,計劃入組人數為960人。回愛民表示,本次Ⅱ期臨床試驗主要有兩個目的,一是測試疫苗的免疫原性,包括中和抗體和細胞免疫的反應;第二是安全觀察,「這960個收治者裡面其中四分之三是接種疫苗的,他們的年齡從18歲一直到85歲,包括各種慢性病的患者,對安全性可以做出很好的觀察。」
回愛民透露,960人在12月時已全部完成入組,目前未有任何嚴重不良事件。在試驗結束後,將連同海外的3期試驗數據一起提交給中國藥監部門,用以申請該疫苗在中國的上市。
值得注意的是,在輝瑞/拜恩泰科執行的全球臨床3期試驗中,入組的亞裔人群僅為5%,因此引發不同人種是否會有不同反應的擔憂。
回愛民回應稱,人種的差異不能說完全不存在,但不同人種對這一疫苗的免疫機制存在差異的可能性,「可以說是非常小的。」這也凸顯了中國橋接試驗的重要性,即補足海外試驗中因亞裔不足而缺乏的不同人種免疫數據。
「mRNA的疫苗能夠全球最快時間面世,第一是科學的發展,第二是國際之間的合作,」回愛民總結,「沒有復星在中國做臨床,沒有輝瑞在全球做臨床,這個疫苗再好也做不了這麼快。」
無懼病毒變異 六周可提供新疫苗
為何新冠疫苗的研發成功如此之快?回愛民對騰訊新聞《潛望》解釋,首先新冠病毒本身變異比較少,而且變異多是發生在不重要的部分。這對於研發疫苗來講,提供了便利的條件。
第二,科學的進步。下一代基因測序,超低溫電子顯微鏡,這些新技術在第一時間為研究疫苗提供了病毒的基因序列,提供了病毒結構,為研發疫苗提供了很好的基礎。
第三,我們有多元化的疫苗技術路線:既有傳統的成熟的滅活疫苗、減毒疫苗、病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗,又有嶄新的DNA、mRNA疫苗,百花齊放,增加了成功的機會。
在獲得FDA緊急使用授權僅僅2天後,英國政府正式向世衛組織(WHO)通報發現新冠變異病毒。在世界衛生組織公布的詳細信息中,本次發現的變異毒株出現了17個突變,其中包括14個胺基酸突變、3個蛋白質構件消失,至少3個突變可能會增強病毒對人體細胞的親和力,進而讓病毒更具傳染性。目前除英國外,中國、美國、澳大利亞、丹麥、義大利、冰島與荷蘭等多國均報告發現該病毒。
剛剛獲批的疫苗是否依然有效?
在拜恩泰科創始人烏格·薩因看來,mRNA疫苗所具有的快速反應特性,可以在短時間內設計出完全模仿病毒新突變的疫苗,「一旦監測到病毒發生重大的突變情況,我們可以在六周之內提供一種新的疫苗。」
不過就目前而言,新出現的變異毒株,屬於正常情況。烏格·薩因在此前的一場發布會上表示,通過FDA審批的mRNA疫苗對於這一變異毒株應該依然有效。
2020年最後一天,國藥中生的滅活疫苗獲批上市,對於復星來說,合作疫苗何時獲批,成為市場關切最多的問題。
回愛民透露,目前復星醫藥正在與監管部門共同努力,希望推動該疫苗儘快上市。
為了迎接該疫苗進入中國,目前復星已經與拜恩泰科及合作夥伴一起,對於疫苗在運輸、儲存和使用過程中的細節都在進行系統梳理,且已在上海的機場附近建立了深冷儲存的倉庫,便於冷鏈配送疫苗到全國的接種點,配送的合作方為國藥物流。在銷售端,復星也已經搭建起公立和私立渠道的團隊。
「復星醫藥的角色,不只是把這個疫苗引進國內進行銷售,而是我們在這個研發裡面有著深度的投入,這個疫苗的成功有著復星醫藥的功勞,也是國際合作的成功案例。」而從更重要的技術角度來看,回愛民表示,「經歷了這場疫情,mRNA疫苗脫穎而出,以後再有疫情的時候,mRNA技術可能就是一個很好的武器。」