標準化膿毒症復甦時心血管反應的異質性

16.1引言

拯救膿毒症運動（SSC）指南[1]推薦了一種血流動力學優化策略，可在診斷後的最初幾個小時內迅速消除膿毒症對血流的影響。具體而言，SSC指南建議早期積極地使用晶體（30 mL/kg）的容量擴張來迅速恢復和改善循環休克，以達到平均動脈壓（MAP）至少65mmHg。如果這種初始的容量擴張不能恢復MAP，那麼臨床醫生可以使用血管活性藥物和隨後的正性肌力藥物支持來實現這一目標。這種標準化的、單維的心血管穩定方法面臨著大量的臨床觀察。例如，一項對感染性休克患者(n = 3686)的大型資料庫分析報告，只有三分之二的患者是容量應答者[2]。如前所訴，對容量擴張沒有反應的患者可能會經歷液體超載，這本身就是延長住院時間、死亡和預後不良的獨立危險因素[3]。

16.2復甦的生理學原理

儘管液體復甦在恢復MAP方面通常是有效的，但對於膿毒症低血壓患者進行初始容量復甦的生理學原理並不簡單。容量擴張唯一能做的就是增加循環血容量，並據此推斷體循環充盈壓（Pms），也就是驅動靜脈回流的上遊驅動力。Pms是壓力血容量與血管順應性之間關係的函數。總血容量分布在整個血管空間中，它不會增加Pms（稱為無壓力容量），也不會引起Pms增加。在正常靜息條件下，總循環血容量的約60～70%是無壓力容量，其中大部分是在內臟循環中。增加交感神經張力和運動可以減少內臟血流量，從而使更多的血流量分布到血管間隙中，從而導致非壓力血流量的降低，Pms的增加。此外，為了使Pms相應增加以增加心輸出量，右心室需要對容量進行響應，如右心房壓力與Pms梯度的相應增加，因為只有在此梯度增加，或靜脈回流阻力降低時，或兩者都發生時，靜脈回心血量才能增加。最後，在對液體有反應性的膿毒症患者中，為了使MAP也隨著心輸出量的增加而增加，動脈血管舒縮張力必須足以實現與流量增加相應的壓力增加。目前尚不清楚的是，這些過程在低血壓性膿毒症的患者中是如何發生的。

再加上膿毒症對全身循環的影響是左心室（LV）泵功能與其動脈負荷之間的相互作用，稱之為心室-動脈耦合。心室-動脈耦合的特徵是LV彈性（Ees）（定義LV收縮力的主參數）和有效動脈彈性（Ea）（LV後負荷的臨床替代指標）之間的關係[4]。這些LV性能參數的決定因素匯總在圖16.1中。

圖16.1：一個心動周期和動脈彈性（Ea）（紅線）期間內左心室（LV）壓力（Plv）或動脈壓（Pa）和LV壓力-容積關係之間的程式化表示，以及定義收縮期末彈性（Ees）（藍線）和Ea的相關公式。每搏做功（SW）是一個心動周期內LV壓力-容積環路內的面積，而勢能（PE）是EA和LV收縮末期容積（ESV）所對應的面積。LV效率（LVef）是SW與SW+PE的比值（轉載自[5]下的知識共享署名4.0國際許可）。

16.3臨床觀察

最近我們在一組55例膿毒性低血壓患者的隊列研究中證實，大多數患者僅通過容量擴張就可以逆轉他們的低血壓[5]。由於感染性休克被定義為低血壓，對單獨的容量擴張並無反應，因此我們隊列中的大多數患者患有膿毒症，而並無感染性休克。進一步分析生理學上的決定因素，我們發現，大多數感染性休克患者在血容量擴張時仍有低血壓，這是由於動脈張力的喪失（即血管痙攣），也顯示了心室-動脈耦合的顯著改變。我們的大多數感染性休克患者表現出明顯的心室-動脈解耦，Ea明顯大於Ees。心室-動脈解耦聯可顯著降低左室射血效率，並可獨立導致心力衰竭[4]。

在我們最近的觀察性研究中，按照SSC指南的建議，治療對心血管狀態決定因素的影響，我們證實了容量擴張的有效性，但研究結果表明，在容量擴張、血管活性和正性肌力藥物治療後，血流動力學復甦的時機和適當順序尚缺乏相關認識。例如，在基線Ea升高的患者中，去甲腎上腺素治療後血流動力學表現較差，MAP或心輸出量改善較少[5]。

總之，這些發現共同強調了，由於相似的異質性病理生理狀態，膿毒症患者對SSC指南定義的復甦方案的心血管反應的異質性。

在我們的大多數患者中，容量擴張能夠通過增加心輸出量，Ees和Pms使MAP恢復至>65mmHg，從而提高了能量轉移測量，例如LV射血效率，心室-動脈耦合和心臟效率。有趣的是，我們的記錄表明，容量的擴張也增加了Ees。Ees被認為是一種與負荷無關的LV收縮性參數。我們觀察到的Ees升高可能是由於MAP升高所顯示的冠脈灌注壓恢復所致。

重要的是，我們發現個體患者的MAP和心輸出量對容量擴張的反應是可變的，但可以通過基線脈壓變化（PPV），每搏量變異度（SVV），兩者的比值以及動態彈性（Eadyn）來準確預測。提示基於這些動態參數的液體復甦可能會更有效，因為它可以減少對無反應者的輸液[5]。這也與先前的發現一致，PPV預測膿毒症患者心輸出量對容量擴張的反應[6]，而Eadyn預測了相應的MAP變化以響應心輸出量的變化[7]。按照SSC指南的建議，這些數據還支持使用功能性動態參數來調整膿毒症患者的液體給藥的臨床意義[1]。

有幾項研究描述了在感染性休克中對去甲腎上腺素的可變反應[8]。在我們的研究中[5]，去甲腎上腺素增加了大多數患者的Ea和MAP，但大多數患者沒有達到MAP >65 mmHg，並誘導心室-動脈解耦聯到復甦前水平；它也降低了LV的射血效率，如果持續下去，可能會損害LV性能。這些數據支持了最近的觀察結果，即在感染性休克中持續使用血管活性藥> 6 h來維持MAP＞75mmHg與死亡率增加相關[9]。最近，動物實驗也證實了這一點，去甲腎上腺素可通過增加射血過程中的動脈壓反射波的大小而損害LV射血，這也表現為在不增加冠狀動脈灌注壓的情況下心室-動脈解耦[10]。正如在術後血管麻痺患者中觀察到的那樣[11]，我們觀察到只有高Ees和正常心室-動脈耦合的患者在給予去甲腎上腺素輸注期間時心輸出量才會增加，這大概是因為它們可以耐受後負荷的增加[5]。

在一些患者中，在容量擴張和去甲腎上腺素中添加多巴酚丁胺時，它可以恢復正常的心室-動脈耦合和心輸出量，表明正性肌力藥物支持可以改善那些可能受感染性心肌病影響的膿毒症患者的收縮力[12]。其他人也報導了這些發現[4, 11, 13]。在未來的研究中分析這些去甲腎上腺素和多巴酚丁胺依賴的亞組可以提高我們對血管活性和正性肌力藥物療法如何改變血流動力學的認識[8]。

16.4臨床相關性

潛在地，通過了解其Ea，Ees和動態參數（例如Eadyn），來確定在最初的容量擴張後對感染性休克患者選擇最合適的治療方法。同樣地，容量擴張應基於容量反應性的動態監測從而進行個體化治療。

 我們建議可以進行一項前瞻性的臨床試驗來解決這一具體方法。招募患者的標準與先前的研究相同，即MAP <65 mmHg的膿毒症。由於最初的容量擴張步驟對大多數患者有益，因此這將是初始療法，但要基於功能動態參數、PPV和SVV給予。在容量擴張後未達到MAP>65mmHg的患者，將測量Ea。如果Ea<2 mmHg/ml，則患者將接受去甲腎上腺素治療，以達到MAP>65 mmHg。如果Ea ≥2 mmHg/ml，則將患者隨機分配到去甲腎上腺素或多巴酚丁胺中（圖16.2），以驗證早期正性肌力策略相對於血管收縮策略的有益效果。

圖16.2：一種個性化膿毒症患者復甦的治療算法。Ea:有效動脈彈性

16.5結論

心血管狀態決定了膿毒症和感染性休克是複雜的又是異質性的。對復甦的反應也各不相同，因此治療需要個體化，以最大限度地及時提供適當的治療，同時避免容量超載。前瞻性的臨床試驗將有助於闡明最佳策略，但個體化治療的原則已經有效。

編譯：梁利彩

原文：JL. Vincent, Annual Update inIntensive Care and Emergency Medicine 2020