《自然》刊同濟大學重磅成果:結核菌分泌「聰明」蛋白成致病元兇...

導致結核病的結核分枝桿菌究竟是如何致病的？同濟大學醫學院、同濟大學附屬上海市肺科醫院戈寶學教授研究團隊，聯合上海科技大學免疫化學研究所饒子和院士研究團隊又有了新發現：結核菌中，有一種分泌出的蛋白非常「聰明」，它能利用人體的蛋白分子攻擊其自身的免疫功能，從而產生毒力，導致結核病的發生。

北京時間今天凌晨2時，國際頂尖學術期刊《自然》在線發表了這一重要醫學研究成果。研究發現，當人體感染結核菌時，結核菌可以分泌出毒力因子Rv0222，而Rv0222利用人體的蛋白質修飾系統經過二次加工後，就可以有效抵抗來自人體免疫系統的攻擊，從而導致結核菌從人體免疫系統中成功逃逸而致病。如同戈寶學打的比方：該蛋白「狡猾」地利用人體自身的「矛」（蛋白分子）來攻擊人體自身的「盾」（免疫系統），從而躲過了人體免疫系統的攻擊，最終成功感染導致結核病。

同時，研究者通過蛋白結構分析和功能探索，精準指出，Rv0222毒力蛋白是在其76位點的賴氨酸上發生K-11泛素化修飾後發揮毒力，該成果或可在後續研究中為新型抗結核藥物的開發提供更精準的靶點。

由結核菌感染引起的結核病，至今仍然是世界範圍內感染死亡的主要死因之一。據世界衛生組織統計，2018年，全球範圍內有千萬餘新病例。因抗結核菌藥物的廣泛使用，導致耐藥性結核病疫情逐年加重，結核病治療難度不斷加大，這已成為世界性難題。

「目前，人類對結核菌感染髮病和耐藥機制並不完全清楚，對結核病還缺乏快速準確的診斷方法，缺乏新型抗結核藥物，結核病防治仍面臨著巨大挑戰。」戈寶學更直言，人口流動性加大、老齡化加劇也是結核病防治難的關鍵因素，每個患者每年可感染15人。「《健康中國行動》明確，至2022年，我國肺結核發病率降至55/10萬以下，死亡率維持在較低水平（3/10萬以下），去年5月，國家8部門聯合對遏制肺結核印發行動計劃，這一場硬仗必須即刻打響。」

基於此，研究團隊在多個國家級重點項目的支持下，圍繞「結核菌與宿主的相互作用是感染性疾病發生的基礎」這一關鍵問題，研究了結核菌感染與致病過程中關鍵病原和宿主分子機器的結構、功能和調控機制，並從靶向結核菌與宿主相互作用層面出發，進行新型抗結核藥物的研發。

中國科學院院士趙國屏，肺科醫院結核病首席臨床顧問專家教授肖和平表示，該研究工作完整闡述了結核菌利用人體泛素化系統抵禦人體免疫攻擊的逃逸機制，這一對人體蛋白質修飾系統幫助結核菌感染致病新機制的發現，拓寬了目前學界對蛋白質修飾系統在感染性疾病調控中作用的視野。據透露，相關一系列重要研究成果已以通訊作者分別在《自然》、《自然通訊》等國際期刊共發表18篇論文，申請發明專利13項，其中授權專利5項。

「下一步，我們希望帶領團隊，聚焦在結核病轉化醫學研究領域並能取得一系列原創突破，積極推動基礎研究成果轉化應用到臨床診療及抗結核藥物和疫苗研發中。」在剛剛獲批首批上海市感染性疾病（結核）臨床醫學中心的肺科醫院平臺上，另一身份是上海市結核病（肺）重點實驗室主任的戈寶學說道。

肺科醫院王琳博士、同濟大學醫學院碩士吳厥慧、上海科技大學免疫化學研究所副研究員李俊為該論文的共同第一作者，饒子和院士和戈寶學教授為論文的共同通訊作者。