Science:狂牛症致病原朊蛋白的傳染機制

2020-12-06 丁香園

狂牛症是一類難治的致死性疾病,儘管近年來新聞報導全球範圍內的狂牛症病例呈下降趨勢,各國的科學家們仍不敢絲毫懈怠,致力於對其開展廣泛的研究。近期來自美國布朗大學的研究人員稱他們發現了狂牛症致病原朊蛋白的傳染機制。研究人員在在酵母中證實朊蛋白複合體的大小而非數量影響了它們的傳播效率。研究成果發表在10月29號的《科學》(Science)雜誌上。

「通常當蛋白質發生錯誤摺疊時會導致疾病發生,在臨床上很多傳染性疾病都是由於錯誤摺疊的蛋白質增多引起,」  分子生物學、細胞生物學及生物化學系副教授Tricia  Serio說道:「然而多年來我們在哺乳動物中證實檢測錯誤摺疊的蛋白質含量並不適用於預測疾病的進展。」

人體正常細胞中也有朊蛋白,目前生物學家尚不清楚它在哺乳動物細胞中的正常功能。當細胞中的朊蛋白發生錯誤摺疊時,它們會組裝成聚集體。而分子伴侶可阻止朊蛋白的聚集。聚集及解聚的速度通常由朊蛋白的構象決定。

「不同構象的朊蛋白在病理傳播和疾病的潛伏時間上有著顯著的差異。我們希望能了解其中的機理,」Serio說。

通過將酵母細胞實驗與數學模型相結合,布朗大學的研究小組發現朊蛋白形成的聚集體的大小影響了它在細胞間的傳染能力。Serio說如果朊蛋白聚集體過大,它們就會喪失在細胞間的傳染力。小的朊蛋白聚集體擁有更強的傳染效力。  「在新研究中我們通過改變聚集體的大小改變了蛋白的傳染性。」Serio說。

博士後研究員Aaron  Derdowski利用顯微鏡監測了不同大小的朊蛋白聚集體在細胞間的移動,觀察到小的蛋白聚集體比大的更易於侵入細胞。通過對細胞群進行遺傳分析Aaron  Derdowski對不同朊蛋白聚集體的傳播進行了追蹤。

Suzanne  Sindi是分子生物、細胞生物及生物化學系和計算機分子生物學中心合聘的博士後研究員。他對細胞生成和傳播朊蛋白聚集體的過程進行了模擬,並用計算及可視化中心的計算集群進行了運算。這一模體與實驗獲得的觀察結果完全一致,證實了蛋白質聚集體的大小而不是含量是關鍵的因素。

Serio認為研究小組從酵母中獲得的實驗結果同樣能用於解釋其他的哺乳動物。

Serio說:「最終這一發現將影響朊蛋白感染疾病治療策略的開發。如果研究人員沒有意識到聚集體大小的重要性,而開發出阻礙朊蛋白聚集體形成的治療策略,他們有可能使阮病毒形成更小的聚集體而使情況變得更糟。更有效的策略應該是控制聚集體的大小,而不是它們的數量。「

此外,Serio認為新發現還可應用到蛋白質錯誤摺疊導致的神經變性疾病例如阿爾茨海默病或帕金森氏病中去。


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