揭示朊蛋白生理形式的重要功能

2021-01-07 生物谷

2016年10月29日/

生物谷

BIOON/--兩項新的研究揭示出朊蛋白（prion,PrP）---朊蛋白的非致病形式（即生理形式）---的生理功能的重要細節，其中朊蛋白的致病形式導致「狂牛症」等幾種疾病。根據這些新的發現，朊蛋白的生理形式發揮著促進神經突（neurite）生長的重要功能。這兩項研究相輔相成：一項發表在Journal of Cell Science期刊上的研究提供總體概述，而另一項發表在Journal of Biological Chemistry期刊上的研究著重關注這個過程中的一個特定階段，並且對它進行史無前例完整地和詳細地描述。

朊蛋白有兩種顯著不同的形式：它的致病性形式（PrPSC），導致嚴重性的難易治癒的神經退行性疾病如牛所患的「狂牛症」和人所患的克-雅氏病（creutzfeldt-jakob syndrome）；它的生理形式（PrPC）在大腦中發揮著一種關鍵性的功能。然而，它的積極作用在此之前從沒有被人闡明過。在義大利國際高等研究學院（SISSA）教授Giuseppe Legname的合作下，這兩項新的研究最終詳細地描述了朊蛋白刺激和指導神經突生長的生化過程。神經突是在神經信號傳導中發揮著非常重要作用的神經膜投射（軸突和樹突）。

第一項發表在Journal of Cell Science期刊上的研究是一項廣泛而又詳盡的研究。「在這項研究中，我們採用一種新技術，從而允許近距離地觀察PrPC和生長中的神經突之間的相互作用。」這種方法是由SISSA研究員Dan Cojoc開發的，涉及將PrP插入到微囊泡中，隨後在光學鑷子的輔助下，微囊泡被放置在海馬神經元的生長錐附近。生長錐是神經突形成的神經膜中的「活性」部分。一旦定位好，在短時間的強烈的紫外線作用下，這些微囊泡就被打開，從而在生長錐附近釋放蛋白。

Legname解釋道，「通過使用這種高精度技術，我們能夠觀察到這種生長錐如何對低濃度的朊蛋白作出反應。在這些實驗中，PrPC的存在觸發神經突快速生長，並且將生長錐重新定位到朊蛋白濃度最高的區域。在隨後的實驗中，我們也觀察到當PrPC附著到到細胞膜而不是游離的和溶解於胞外體液中，它作為一種受體，結合到其他的游離的朊蛋白上，從而能夠參與不同的生化過程。」

當一種分子選擇性地與其他的相同的分子相互作用時，這種相互作用就被稱作「同類分子間結合（homophilic）」。Legname繼續說道，「在這項研究中，我們也發現正是這些同類分子間結合指導神經突生長過程，而且是通過被稱作神經細胞黏附分子（NCAM）的特異性分子的介導下實現的。」

著重關注這種相互作用

發表在Journal of Biological Chemistry期刊上的第二項研究探究了這一過程的最後一步。Legname解釋道，「通過與來自盧布爾雅那核磁共振中心的Janez Plavec團隊合作，我們對PrPC和NCAM之間的相互作用進行結構分析」。之前是SISSA學生和研究員如今在位於法國格勒諾布爾的歐洲同步加速放射設備中心任職的Gabriele Giachin解釋道，「我們觀察到NCAM緊密地結合到朊蛋白的氨基端。」PrPC事實上是由兩個結構域組成的：一個緊密摺疊的部分，就本身的性質而言，不會與其他的分子相互作用；一個非結構化的游離部分，即氨基端，它是這個分子的活性區。Giachin繼續說道，「我們的觀察結果表明NCAM通過與PrPC相互作用---特異性地結合到它的非結構化部分---促進神經突生長。」

Legname認為這些發現並不只是增加我們對PrPC的生理作用的了解：「鑑於我們更多地了解這種朊蛋白的正常作用機制，我們就有更多的線索來幫助我們理解當這個過程被破壞和PrPC的病理作用被觸發時會發生什麼。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

1.The N Terminus of the Prion Protein Mediates Functional Interactions with the Neuronal Cell Adhesion Molecule (NCAM) Fibronectin Domain

Journal of Biological Chemistry, doi:

10.1074/jbc.M116.743435

2.Characterization of prion protein function by focal neurite stimulation

Journal of Cell Science, doi:

10.1242/jcs.183137

3.

Two studies describe the function of PrPc, the 'good' alter ego of prions

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