科學家破解朊病毒錯誤摺疊之謎

2020-12-08 科學網
科學家破解朊病毒錯誤摺疊之謎
為朊病毒疾病藥物的研製鋪平了道路

 

新研究為搞清朊病毒蛋白如何被轉化為錯誤摺疊的蛋白質提供了新的視點。

 

宿主細胞的朊病毒蛋白能夠被轉化為錯誤摺疊且具有傳染性的瘙癢病形式，並最終引發朊病毒疾病。如今，英國科學家通過開發出一種新的細胞體系，從而為研究朊病毒蛋白如何被轉化為錯誤摺疊的蛋白質提供了新的視點。研究人員認為，這一發現為朊病毒疾病藥物的研製鋪平了道路。

 

為了更為詳細地研究朊病毒的轉化，倫敦大學學院的R. Goold和同事開發的朊病毒蛋白在羧基端表達了一個MYC標籤。它們被轉染進入一個易感朊病毒的小鼠細胞系——該細胞系內生的朊病毒蛋白已被「沉默」了。研究人員發現，被MYC標記的結構在野生型水平上被表達並且正常地局部化，同時在暴露於朊病毒的情況下會完全轉化為MYC標記的瘙癢病形式。為了證實這些細胞在產生具有傳染性的朊病毒，它們的提取物被用來感染小鼠，後者隨後發展出了神經病理類型的朊病毒疾病。

 

之前的研究表明，重新合成的瘙癢病形式在暴露於傳染物質72小時（或更長）後將會出現。有趣的是，研究人員發現，一些MYC細胞會在兩個小時內積聚成瘙癢病形式，並且實際上僅僅1到2分鐘的暴露便足以導致轉化。因此研究人員指出，轉化比之前的認識快得多。

 

那麼瘙癢病形式是在哪裡合成的呢？質膜暗示了朊病毒轉化的位點，事實上，在細胞暴露於傳染物質僅1分鐘的時間裡，瘙癢病形式僅僅出現於質膜上。然而，細胞內的瘙癢病形式在暴露2分鐘後才被發現，這意味著它被迅速內吞，並輸送進入細胞。實際上，瘙癢病形式在細胞內的位置被發現依賴於暴露的時間長度，即瘙癢病形式在最早的時間點被特有地置於質膜上，並隨後分布在細胞內部。

 

為了證明朊病毒轉化能夠發生在質膜上，研究人員抑制了內吞作用，這並沒有防止瘙癢病形式的形成。重要的是，在經過特定磷酸肌醇磷脂酶C或完全破壞脂筏的介質處理後，瘙癢病形式的水平在MYC細胞中顯著下降。因此，最初的朊病毒轉化似乎首先發生在質膜上，或許也在脂筏中。然而，通過在瘙癢病形式被內吞後加速轉化，細胞內的分隔可能在其中扮演了一個角色。

 

研究人員在最近出版的《自然—通訊》雜誌上報告了這一研究成果。

 

研究人員指出，通過揭示瘙癢病形式產生的動力學因素和位置，這些發現為朊病毒的轉化提供了新的視點，並可以部分解釋為什麼朊病毒傳染能夠通過神經系統迅速傳播。（趙路）

 

《科學時報》 (2011-05-19 A4 國際) 

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