PNAS:發現銅促進朊病毒病產生

2021-01-10 生物谷

 
ATP7A蛋白結構，圖片來自維基共享資源。

2012年8月13日 訊 /生物谷BIOON/ --朊病毒病(prion disease)，如牛海綿狀腦病(bovine spongiform encephalopathy, 俗稱狂牛症)和紐幾內亞震顫病(Kuru)，是由於蛋白的異常摺疊而產生的，能夠導致漸近性神經變化和死亡。儘管這種蛋白如何發生故障一直是一個謎，但是如今，來自美國斯克裡普斯研究所的研究人員在PNAS期刊上報導，降低體內的銅水平能夠延緩這種疾病的發生。他們發現當被朊病毒病感染時，缺乏一個編碼銅轉運蛋白的基因的小鼠要比正常的小鼠顯著性地存活得更長。斯克裡普斯研究所教授Michael Oldstone說，這就證實銅在這種蛋白的錯誤摺疊中發揮這作用，但不是這種錯誤摺疊所必需的。

論文第一作者Owen Siggs說，「多年來，我們早已知道朊蛋白能夠結合銅。但是科學家們仍不知道在朊病毒病期間，這是一件好事情還是一件壞事情。通過讓小鼠產生突變從而將體內循環流通銅(circulating copper)水平降低了60%，我們證實降低銅水平能夠延緩朊病毒病發生。」

不同大多數是由細菌、病毒或寄生蟲導致的感染，朊病毒病起源自一種自然存在的蛋白發生功能障礙。每個人都含有一種正常的朊蛋白，當它被轉化為一種異常的具有傳染性的朊蛋白時，人們就患有一種慢性的神經系統疾病。這種轉化在一些人體內自動發生，或者是通過感染傳染性朊蛋白而獲得的。當被引入體內時，異常的朊蛋白導致其他正常的朊蛋白錯誤摺疊，然後這些錯誤摺疊的蛋白在大腦和神經系統中堆積成斑塊，從而導致震顫、焦慮不安和運動功能障礙，最終不可避免地導致病人死亡。

在這項新研究中，研究人員利用正常的小鼠和因發生突變而破壞銅轉運酶ATP7A功能的小鼠作為研究對象。他們讓這種突變小鼠和正常小鼠感染上洛磯山實驗室小鼠癢病(Rocky Mountain Laboratory mouse scrapie)，其中這種癢病能夠導致它們患上類似於狂牛症的海綿狀腦病。作為對照的正常小鼠在大約160天之後患上這種海綿狀腦病，而突變小鼠在180天後才患上這種疾病。

研究人員也發現突變小鼠大腦要比正常小鼠擁有更加少的異常朊蛋白，這就表明銅促進正常朊蛋白轉化為異常的致病性的朊蛋白。然而，所有的小鼠最終都死於這種海綿狀腦病。

研究人員注意到這項研究並不支持將銅剔除作為一種治療方法，至少不是單靠銅剔除來實現這點。然而，這項研究確實為人們更多地了解銅在體內的功能和朊病毒病的工作機制打下基礎。(生物谷：Bioon.com)

本文編譯自Scientists show copper facilitates prion disease

Disruption of copper homeostasis due to a mutation of Atp7a delays the onset of prion disease

Owen M. Siggsa,1, Justin T. Cruiteb,1, Xin Dua, Sophie Rutschmanna,2, Eliezer Masliahc, Bruce Beutlera,3,4, and Michael B. A. Oldstone

Copper influences the pathogenesis of prion disease, but whether it is beneficial or detrimental remains controversial. Copper homeostasis is also essential for normal physiology, as highlighted by the spectrum of diseases caused by disruption of the copper transporting enzymes ATP7A and ATP7B. Here, by using a forward genetics approach in mice, we describe the isolation of three alleles of Atp7a, each with different phenotypic consequences. The mildest of the three, Atp7abrown, was insufficient to cause lethality in hemizygotes or mottling of the coat in heterozygotes, but did lead to coat hypopigmentation and reduced copper content in the brains of hemizygous males. When challenged with Rocky Mountain Laboratory scrapie, the onset of prion disease was delayed in Atp7abrown mice, and significantly less proteinase-resistant prion protein was found in the brains of moribund Atp7abrown mice compared with WT littermates. Our results establish that ATP7A-mediated copper homeostasis is important for the formation of pathogenic proteinase-resistant prion protein.

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