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復旦藥學院
抗衰老先鋒研究媛
夏眠動物
各位紳士們中午好，今天來和大家介紹一款神奇的抗衰老物質，亞精胺。����
1674年，安東尼·列文虎克發明了世界上第一臺光學顯微鏡，並用它觀察了很多東西，其中就包括人、狗與兔子的精液。
不過作為一位對研究充滿熱情的科學家，列文虎克可不是出於什麼獵奇心理。因為顯微鏡，他和他的助手發現了存在於我們身邊的微生物世界。而通過觀察精液，他們發現了精子，並提出了「卵」的概念。
在用顯微鏡觀察精液的過程中，列文虎克還發現精液中存在一種未知的晶體。
隨後的兩百年裡，科學家們對這種晶體的猜想眾說紛紜，Vauquelin認為這是一種磷酸鹽衍生物，Schreiner則稱這種新化合物是一種有機鹼。由於它是從精液中被發現的物質，德國化學家Ladenburg和Abel最終決定將其命名為Spermine（精胺）[1]。
在列文虎克從精液中發現這種晶體物質的250年後，羅森海姆才得到了這種晶體物質的正確化學構成：腐胺、精胺和亞精胺，並完成了多胺的早期研究[2]。
這段神奇的發現史雖然賦予亞精胺一個不那么正經的名字，但也暗示了它其實地位非凡：人活一世，最重要的是繁衍、傳遞遺傳信息（至少大自然認為��），而亞精胺則是少數被選中為精子保駕護航的物質之一，它的重要性可見一斑。
事實也的確如此，後來科學家們陸續發現它有多種神奇的功效，包括但不限於調節晝夜節律、改善高血壓、保護心血管、預防老年痴呆、增強免疫力、抗癌甚至抗衰老……
2009年，發表在Nature cell biology上題為「亞精胺誘導自噬從而延長壽命」的文章引發了亞精胺抗衰老的轟動[3]；
2018年，另一頂級期刊Science上的一篇綜述「亞精胺在健康與疾病中的作用」更是為它的功效做了最權威的背書[4]。
兩篇重磅文獻在手，不知為多少有能力自產自銷的大好兒郎送出了助攻……
不過咱們這畢竟還是一篇正經的科普文��，把大膽的想法先收一收，一起來正式認識它一下吧。
01
亞精胺是什麼？
亞精胺（Spermidine）又稱三鹽酸亞精胺，是多胺類物質的一種。
多胺是一種小的、脂肪類的、多陽離子（-NH3+）的生物分子。哺乳動物中主要存在精胺（spermine）、亞精胺(spermidine)、腐胺(putrescine)和屍胺(cadaverine)四種多胺。精胺屬四胺類，亞精胺屬三胺類，腐胺和屍胺是二胺類，氨基數量不同使其具有不同的生理特性[5]。
從上到下依次為：亞精胺、精胺、腐胺和屍胺
02
人體中的亞精胺
亞精胺不僅存在於精液中，更在人體其他組織和細胞中廣泛分布。細胞內的亞精胺濃度主要取決於四個因素：����
1、細胞內合成
精氨酸→腐胺→亞精胺←精胺。精氨酸是細胞內合成亞精胺的主要原料，它在精氨酸酶的催化下生成鳥氨酸和尿素，鳥氨酸接著在鳥氨酸脫羧酶（ODC1）的作用下生成腐胺（此為限速步驟），腐胺在亞精胺合酶（SPDS）作用下生成亞精胺。亞精胺也能由精胺降解產生 [6]。
2、細胞外攝入
分為從食物中攝取和腸道微生物合成。富含亞精胺的食物有小麥胚芽、納豆、大豆、蘑菇等，從食物中攝入的精胺和亞精胺迅速從腸道吸收並分布而不降解，因此亞精胺在血液中的濃度是高度多樣化的（約7至25mg/天，地中海飲食中最高）[7]。腸道微中的益生菌如雙歧桿菌也可以合成亞精胺[8]。
3、分解代謝
生物體內的精胺經N1-乙醯轉移酶(SSAT)、多胺氧化酶(PAO)及其他胺氧化酶，逐步分解為精脒、腐胺，而腐胺則進一步由氧化酶生成氨基丁酸，最後生成胺離子和二氧化碳並排出體外。
4、年齡
亞精胺的濃度隨年齡而變化，有研究者分別測量了3周齡、10周齡和26周齡小鼠各組織器官中多胺的濃度，發現其在胰腺、大腦和子宮中基本維持不變，在腸中隨年齡增長略微降低，在胸腺、脾、卵巢、肝、胃、肺、腎、心臟和肌肉中顯著降低[9]。
我們也不難推測這種變化的原因有飲食改變、腸道菌群結構改變、多胺合成酶的活性降低等等[10]。
03
亞精胺的天然靶標
這麼一種簡簡單單的小分子，憑什麼就是人體必需的關鍵物質？秘密其實就蘊含在它的結構中：亞精胺是一種多陽離子（-NH3+）的脂肪胺類小分子，在生理pH條件下以多質子化的形式存在，整條碳鏈都分布有正電荷，具有很強的生理活性。
因此無論是含酸性殘基的核酸、磷脂、酸性蛋白質，含羧基和硫酸鹽的果膠多糖，還是具有相似結構的神經遞質和激素（多巴胺、腎上腺素、血清素、甲狀腺激素等），都有可能成為亞精胺結合的目標。這裡就不一一列舉了，比較關鍵的有：����
1、核酸
研究發現，大多數多胺在細胞內以多胺-RNA複合物的形式存在，每100當量磷酸化合物結合1-4當量多胺[11]。因此亞精胺的主要作用與RNA的結構變化與翻譯有關，如通過影響mRNA，tRNA和rRNA的二級結構來影響蛋白質合成的各個階段。
亞精胺還能在雙螺旋DNA鏈之間形成穩定的「橋「，降低自由基或其他DNA損傷劑的可及性，保護DNA免受熱變性和X射線輻射[12]。
2、蛋白質
亞精胺能夠與攜帶大量負電荷的蛋白質結合，改變蛋白質的空間構象，從而影響其生理功能。例如蛋白激酶/磷酸酶（多種信號轉導途徑的重要環節）、參與組蛋白甲基化和乙醯化的酶（通過改變表觀遺傳影響基因的表達）、乙醯膽鹼酯酶（神經退行性疾病的治療藥物之一）、離子通道受體（如AMPA、AMDA受體）等等[14]。
找到了亞精胺的生物靶標，我們也就不難理解為什麼它具有如此重要的地位了。
不過光念叨這些生物名詞大家可能沒有什麼概念（甚至還想醞釀幾個葷段子��），因此下一篇我們會針對其中的部分靶標做具體討論，來檢驗一下亞精胺的實際抗衰老效果，紳士們下期見~
參考文獻
[1] Bachrach U. The early history of polyamine research[J]. Plant Physiol Biochem, 2010,48(7):490-495.
[2] Rosenheim O. The Isolation of Spermine Phosphate from Semen and Testis[J]. Biochem J, 1924,18(6):1253-1262.
[3] Eisenberg T , Knauer H , Schauer A , et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity[J]. Nature Cell Biology, 2009, 11(11):1305-1314.
[4] Madeo F , Eisenberg T , Pietrocola F , et al. Spermidine in health and disease[J]. Science, 2018, 359(6374):eaan2788.
[5] Kashiwagi K , Terui Y , Igarashi K . Modulation of Protein Synthesis by Polyamines in Mammalian Cells[J]. Methods Mol Biol, 2018:325-336.
[6] Pharmacological and dietary agents for colorectal cancer chemoprevention: effects on polyamine metabolism.
[7] V. Milovic, Polyamines in the gut lumen: Bioavailability and biodistribution. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.13, 1021–1025 (2001).
[8] Matsumoto M, Benno Y. The relationship between microbiota and polyamine concentration in the human intestine: a pilot study[J]. Microbiol Immunol, 2007,51(1):25-35.
[9] Nishimura, K. Decrease in Polyamines with Aging and Their Ingestion from Food and Drink[J]. Journal of Biochemistry, 2006, 139(1):81-90.
[10] K. Nishimura, R. Shiina, K. Kashiwagi, K. Igarashi, Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J. Biochem. 139, 81–90 (2006).
[11] Igarashi K , Kashiwagi K . Polyamines: Mysterious Modulators of Cellular Functions[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2000, 271(3):0-564.
[12] Korolev N , Lyubartsev A P , Laaksonen A , et al. A molecular dynamics simulation study of polyamine– and sodium–DNA. Interplay between polyamine binding and DNA structure[J]. European Biophysics Journal, 2004, 33(8):671-682.
[13] C. Borgo, C. Franchin, ,et al. Protein kinase CK2 potentiates translation efficiency by phosphorylating eIF3j at Ser127. Biochim. Biophys. Acta, 1853 (2015), pp. 1693-1701
[14] Guerra G P , Rubin M A , Mello C F . Modulation of learning and memory by natural polyamines[J]. Pharmacological Research, 2016:S104366181630189X.
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