《Nature》深度盤點:最具潛力的抗衰老物質TOP14

本文作者：復旦大學藥理學碩士@海參

編者按

上月底，來自新加坡國立大學的Brian Kennedy教授等在期刊《Nature Reviews·Drug Discovery》上發表了名為《The Quest to Slow Ageing Through Drug Discovery》的深度綜述，旨在評選出目前研究最深入，最接近臨床應用的抗衰老物質，NAD的前體NMN在列。值得注意的是Lifespan（壽命延長）要比healthspan（健康延長）更為重要。

目前，人類健康期（healthspan，指壽命中不受重大疾病困擾的時間）的提升速度明顯滯後於最大壽命的增長，導致大量中老年人被慢性疾病纏身，身體機能和生活質量受到嚴重影響。這一現狀使得研發能夠延長健康期的抗衰老策略成為了社會和科學界的當務之急。

此前，延緩衰老的主要方式多基於對飲食和生活狀態的調節，然而，僅靠這些方式並不足以預防老年疾病。為了追求更好的效果和可行性，大量科研人員開始對直接幹預衰老背後的生理過程進做出嘗試。目前這些嘗試中較為成功的有：抑制營養探知網絡、清除衰老細胞、逆轉幹細胞衰老、微生物組抑制、引導自噬，和減少炎症。根據對現有文獻的梳理，以有數百種物質被報導具備上述抗衰老功效，本文將會盤點並從中評選出最具臨床應用前景的抗衰老物質，評級的依據標準如下：

如果該物質能滿足下述所有主要需求，和絕大多數次要需求，則被列入第一梯隊

主要需求

在動物模型中具有延壽效果

能夠改善人類的衰老生物標識

治療劑量下的副作用較小

延壽效果在多個物種上具有可重現性

可接受的毒性

次要需求

具有靶向特定衰老通路的實驗證據

提升壓力抗性

能夠預防多種衰老相關疾病

如果該物質不能滿足上述部分需求、或缺乏充足的實驗數據、或存在矛盾性結果，但依然具有較好的應用前景，則被列入第二梯隊。

圖1.前景較為優秀的抗衰老物質以及它們對特定衰老標識的作用

01

第一梯隊

雷帕黴素和mTOR抑制劑

雷帕黴素的名字源於它被發現的地方，雷帕努伊島(也就是現在的復活節島)。這種藥物由於帶有明顯的抑制免疫和抗增生特性，目前主要被用於改善器官移植後的排斥反應、化療、預防術後心血管再狹窄。

雷帕黴素的抗衰老功效主要源自於他對mTORC1的抑制能力，這一點也得到了諸多動物實驗的支持。尤其值得關注的是，不同於「抗衰老要趁早」這種傳統認識，即使是20個月大的小鼠（等同於人類65歲）在長期攝入雷帕黴素後，壽命依然能被延長近60%。

大量動物實驗上的成功，使雷帕黴素成為了目前最具前景抗衰老藥物，但是它在臨床上的進展並不順利。首先是毒性副作用問題，治療劑量的雷帕黴素可能會在人體中引發高血糖、高血脂、腎毒性、傷口癒合障礙和免疫抑制等症狀。

此外，目前已經有兩款用於治療衰老相關疾病的雷帕黴素衍生物，在臨床三期檢測中被判定為無效。

圖2.mTORC1的輸入與輸出

Senolytics

當細胞面臨如DNA損傷等巨大壓力時，有可能會永久性的停止自身的細胞周期，這種狀態被稱為細胞衰老（cellular senescence）。這些衰老細胞對凋亡具有極高的抗性，並且會大量分泌一系列具有親炎症特性的分子和蛋白酶，這些分泌物被統稱為「衰老相關分泌表型」（SASP）。

衰老細胞和SASP在諸多衰老相關症狀中扮演著重要角色，因此能夠靶向清除衰老細胞的senolytics和能夠擾亂SASP的senostatics，都在動物實驗中表現出了優秀的抗衰老效果。目前在臨床中表現較好的三款senolytics為：達沙替尼+槲皮素、漆黃素和UBX0101。

Senolytics也同樣具有潛在問題，其一是對衰老細胞的靶向清除能力依然不夠精確，目前多數Senolytics依然會對正常細胞造成損傷；其二，由於過早使用Senolytics會引發幹細胞枯竭，而過晚使用則會影響效果，因此探明Senolytics的最佳使用時機是當務之急；其三，衰老細胞被大量殺死後，留下的產物通常無法得到及時的清除，這也會成為危害健康的潛在風險。

圖3.部分Senolytics的運作模式

二甲雙胍

二甲雙胍在動物實驗中的延壽抗衰功效，最早被認為是源自它對AMPK的激活能力。但是近期的多項研究顯示，二甲雙胍的對腸道菌群和染色質的調節能力或許也是其延長動物壽命的重要原因。

需要注意的是，現有的針對二甲雙胍延壽能力的臨床數據，都不能證明這種藥物能夠延長非糖尿病患者的壽命。要確認二甲雙胍是否夠幫助人類抵抗衰老，還需要等待TAME（二甲雙胍靶向治療衰老臨床研究）計劃的最終結果，這項耗資五百萬美金的大型臨床項目，將會是回答這一問題的關鍵。

阿卡波糖

在ITP（一項大型抗衰老藥物篩選研究）中，阿卡波糖對雄性小鼠的延壽功效要明顯優於雌性。這種藥物能夠良好的降低小鼠的體重，血糖和IGF1水平，在雄性小鼠體內，阿卡波糖還具有降低飢餓胰島素水平和下丘腦炎症等重要功效。有趣的是，如果雄性小鼠遭到閹割，阿卡波糖的這些「雄性限定」功效也會一併消失，暗示它的功效或許與雄激素存在一定關聯。

亞精胺

根據目前的動物實驗數據，亞精胺的抗衰老功效可能依賴於它對基因表達、細胞凋亡和自噬的調控能力。提升自噬能力已經逐漸成為在抗衰老策略中反覆出現的主題，因此對自噬的下遊機制探索和研發更有效的引發自噬策略或許也將會成為今後抗衰老研究的關鍵。

NAD+補充劑

NAD+作為動物體內重要的輔酶，是諸多重要生理過程的必要「燃料」，這種物質在衰老過程中的減少，被認為是諸多衰老相關症狀的起因。由於NAD+無法直接進入細胞，因此目前的NAD+補充方式多以攝入其前體為主，這之中又以煙醯胺核苷（NR）和煙醯胺單核苷酸（NMN）兩種物質的實驗數據最為充足。目前圍繞兩者的臨床試驗，多以檢測安全性和是否確實能夠提升體內NAD水平為主要目的。

鑑於NMN和NR都不歸於藥品範疇，可在市場中便利的獲取，明確的探明這兩種NAD+前體對衰老和相關疾病的幹預能力應當成為今後臨床試驗的重點。

鋰

鋰目前主要用於治療躁鬱症，不過近年來，它在諸多動物模型中都展示出了優秀的延壽效果，並且在對阿爾茲海默症、亨廷頓舞蹈症和中風等衰老相關疾病的治療中也表現出了一定的潛力。

鋰在動物體內的作用靶點還沒有被清晰的探明，但是現有數據暗示，其抗衰老功效可能同樣源自於對自噬的調控。如果確實如此，那麼鋰將能夠與mTORC1抑制劑等抗衰老藥物進行聯用，以此降低兩者的使用劑量，從而起到減輕副作用的效果。

02

第二梯隊

非甾體抗炎藥（NSAIDs）

NSAIDs中最具代表性的兩款藥物是阿司匹林和布洛芬。阿司匹林的延壽證據主要源自線蟲，果蠅和小鼠實驗。值得注意的是，阿司匹林只能顯著延長雄性小鼠的壽命，這種性別差異，可能與雄性小鼠體內的阿司匹林代謝物，水楊酸水平較高有關。

有大量流行病研究數據顯示，阿司匹林對多種慢性病有良好的預防作用，然而，這些數據都沒能在現有的相關臨床試驗中得到重現，因此阿司匹林的實際抗衰老功效依然存在爭議。阿司匹林還存在增加消化道大出血風險這樣的嚴重副作用，這些都使得它無法達到第一梯隊抗衰物質的標準。

逆轉錄酶抑制劑

人類基因組存在大量長散在重複序列（LINEs），它們中的一部分作為「自私基因」，會在逆轉錄酶的幫助下，對周邊的基因組產生影響，最終造成整個基因組的不穩定。目前已有大量的實驗數據顯示，這些 「自私基因」的激活，與諸多衰老相關疾病存在著明顯的關聯。

逆轉錄酶抑制劑對這些「自私基因」有優秀的抑制能力。在幾項近期的研究中，拉米夫定和司他夫定（兩種主流逆轉錄酶抑制劑）能夠顯著減少小鼠體內的DNA損傷，並且降低小鼠的DNA甲基化年齡。

系統循環因子

動物體內的循環系統環境會隨著衰老而發生顯著的變化，導致慢性炎症水平上升和細胞間交流的失調。近年來，越來越多的研究發現，替換或是補充血液中的特定代謝物，能夠有效地修復這種變化，並緩解多種衰老相關疾病。

這類實驗的起源之一是異時異種共生。通過將兩隻不同年齡小鼠的循環系統連結在一起，研究人員發現年輕小鼠的健康會發生惡化，而老年小鼠的體徵則會變的年輕。在這之後，相關研究一直聚焦於鑑別出循環系統中能夠改善衰老狀態的分子，和它們的作用機制。

目前這種療法的安全性和有效性已經得到了數項小型臨床實驗的驗證，應用前景十分可觀。

微生物組

微生物組，尤其是腸道菌群，與衰老的關係近年來得到了越來越多的實驗數據支持。包含飲食限制和二甲雙胍攝入在內的多抗衰老策略，都會引起腸道菌群的改變，而且糞菌移植實驗也在動物中表現出了明顯的抗衰老能力。

然而，目前對微生物組與衰老之間的作用機制理解十分有限，進一步探索微生物組的下遊機理，應當成為今後相關研究的重點。

氨基葡萄糖

氨基葡萄糖是糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖的重要組成部分。近期的一些文獻暗示氨基葡糖糖能夠改善一系列的慢性疾病症狀。在動物實驗中，這種物質可以提升線蟲和老年小鼠的壽命。目前的理論認為氨基葡糖糖的抗衰老原理類似於低碳水飲食法。

甘氨酸

多項營養學研究指出，減少胺基酸的攝入與長壽存在一定關聯，但甘氨酸似乎是一個例外。在包含ITP在內的多項研究中，甘氨酸能夠提升線蟲、大鼠和小鼠的壽命中位數和最大壽命。

甘氨酸的特殊之處在於它對甲硫氨酸的清除作用。甲硫氨酸限制已經在多種動物模型中展現出了顯著的延壽功效，但是由於直接限制甲硫氨酸存在技術性難點，補充甘氨酸就成為了一種更具可行性的替代方式。

不過，近期又有數項研究提出，甘氨酸可能還存在其他抗衰老機制，考慮到這種物質及其優秀的抗衰應用前景，科研界值得對穀氨酸的實際抗衰機制進行進一步的挖掘。

17α-雌二醇

17α-雌二醇是一種非女性化雌激素，它能夠提升動物肝臟中的mTORC2水平和AKT信號活性，進而對新陳代謝做出調控。與阿卡波糖一樣，17α-雌二醇的延壽效果只在雄性動物上較為顯著，並且所有的抗衰功效都會被閹割阻斷。

近年越來越多的研究提出，17α-雌二醇的抗衰老原理可能與它的神經保護特性有關，對下丘腦的保護作用或許才是17α-雌二醇調控新陳代謝能力的根源。

衰老乾預之路

動物模型為我們提供了大量可選的抗衰老策略，但是這些策略的功效在多大程度上能在人體中得到重現依然是一個繼續探明的問題。人類（相對於動物模型）極長的壽命，使得我們難以對某一種策略的延壽效果進行直接測量。

當前，間接評估抗衰物質和策略功效的方式主要有三種。第一種，也是目前的主流方式，是測量特定物質對特定衰老相關疾病的預防和治療效果。然而，這種方式是否能夠準確反應該物質在健康人群中的功效，依然存在爭議。

第二種，則是通過觀察某種藥物同時預防多種慢性疾病和衰老相關症狀的能力，以此判斷它延緩衰老的功效，這種評估方式的代表是TAME，但是由於成本過於昂貴，對參與者數量和質量的要求偏高，這一方式很難得到大規模的使用。

第三種則是近年開始出現的新興方式，直接對能夠反映年齡的生理指標進行測量，通過對比幹預前後的變化來判斷特定幹預的手段的有效性。目前這些生理指標中最被科學界看好的是DNA甲基化時鐘。

從另一個角度思考，還有一種衰老乾預思路是放棄藥物，轉而研發類似NAD+等天然物質的食品補充劑。由於它們不受到藥品等級的監管，可以在短時間內被大量的人群獲取，這是一種藥物無法比擬的優勢。但是監管鬆散，就存在質量隱患，保證市場上相關產品的安全性和有效成分比例依然需要嚴格的科學實驗來進行檢測。

總體來講，雖然抗衰老策略和物質研發還存在諸多限制，但是近年來人類在這個領域的進步值得肯定，或許在近未來，我們就能找到真正有效可行延壽策略。