給新冠研究者打一針強心劑

本文刊載於《三聯生活周刊》2020年第42期，原文標題《給新冠研究者打一針強心劑》，嚴禁私自轉載，侵權必究

任何一個獎項都是人評的，肯定都會有爭議，諾貝爾獎當然也不例外。今年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給了研究C型肝炎的三位科學家，消息一出立刻引起了業內人士的廣泛爭論。作為普通讀者，我們不必太關心這些爭論，而是應該藉此機會好好了解一下C肝這種厲害的傳染病，以及人類和C肝鬥爭的歷史，從中汲取力量，幫助我們儘快渡過眼下的難關。

主筆/袁越

10月6日，菲律賓首都馬尼拉，當地衛生工作者和醫護人員身穿防護服為居民免費做新冠病毒檢測

為什麼是C肝？

正如很多人期待的那樣，2020年度的諾貝爾生理學或醫學獎頒給了研究病毒性傳染病的科學家。在這個被新冠刷屏的時代，這無疑是個應景的選擇。但是，瑞典卡羅林斯卡醫學院（Karolinska Institute）下設的諾貝爾獎委員會居然選擇了C型肝炎，這一點讓很多專家感到驚訝。中國著名生物學家，北京大學講席教授饒毅博士第一時間發文質疑，稱「今年諾貝爾醫學獎有奇怪之處」，原因之一就是該獎居然頒給了研究一種相對罕見的疾病的科學家。

饒毅在文章中指出，諾獎委員會給某個疾病發獎，一般是出於兩個原因：要麼這個病很常見或很重要，要麼其機理或研究過程比較特別。但饒毅認為C肝發病率較低，長期不受重視，所以今年的諾獎發給這個病不太好理解。

饒毅的這個觀點很可能代表了大多數中國人的意見，可惜並不完全正確。根據世衛組織公布的數字，目前全球大約有7100萬C肝患者，僅在2016年就導致了將近40萬人死亡。這兩個數字都不亞於新冠，所以說C肝絕不是個罕見的傳染病，而是人類社會所面臨的主要健康威脅之一。

但是，在大多數中國人心目中，B肝才是最值得重視的那個肝炎，統計數字似乎也證實了這一點。世衛組織的數據顯示，目前全球的B肝患者總數約為2.5億，是C肝的3.5倍。B肝每年造成的死亡人數約為80萬，是C肝的兩倍。中國現有B肝患者約7000萬，C肝才1000萬，兩者更是相差巨大。甚至A肝在中國的知名度都要比C肝高很多，像饒毅這樣的老一輩中國人肯定都還記得1988年的那次上海A肝大流行，親身體會過A肝的厲害。

2000年6月26日，醫生為一名C型肝炎患者採血

問題在於，評價一種傳染病的危害程度不能光看統計數字，還要看細節。A肝通過飲食傳染，大都是急性的，轉為慢性病的可能性極低，危害確實不算大。B肝和C肝都通過血液和體液傳播，都會影響肝臟的正常功能，也都會轉變為慢性肝炎，繼而引發肝硬化和肝癌，差別似乎不大。但這兩種病毒本質上有很大的差別，正是這些不同之處決定了C肝比B肝更可怕。

首先，雖然感染了B肝病毒的嬰幼兒大概率會轉成慢性肝炎，但感染了這種病毒的成年人當中只有不到5%會發展成慢性B肝，其餘的人病好了之後就沒事了。但被C肝病毒感染的成年人當中則有55%～85%的可能性會發展成慢性C肝，所以只要設法阻斷母嬰傳染路徑，B肝的危害性就會大大降低，但C肝仍然不行。

其次，大部分慢性B肝病毒攜帶者都屬於「隱性攜帶者」，這些人體內的B肝病毒處於休眠狀態。如果他們的免疫力足夠強，能夠一輩子保持這種狀態的話，他們患肝硬化和肝癌的比例是相當低的。C肝就不同了，C肝沒有隱性攜帶者這一說，一旦轉為慢性C肝，就會一直處於炎症狀態，這就意味著免疫系統會持續地對肝臟發起攻擊，後果相當嚴重。研究顯示，歐美國家慢性C肝患者得病後20年內會有20%的人患上肝硬化或者肝癌，這個比例比發病後的慢性B肝人群還要高，更別說再加上那些B肝病毒隱性攜帶者了。所以說，C肝對患者生活質量的影響要比B肝大得多。

第三，C肝的症狀相當輕微，75%的慢性C肝病人只是會感到有些乏力而已，另外25%的病人甚至一點感覺都沒有。另外，C肝很少引發黃疸，肝區疼痛的比率也很低，因此C肝病人很難意識到自己得了病，甚至有的病人出現了腹水都感覺不出來，這就給C肝的篩查帶來了很大的困難。事實上，一些專家認為目前關於C肝的統計數字都偏低，比如他們估計中國現有的C肝患者總數已達4000萬之多。

第四，也是兩者最大的不同，就是疫苗。B肝病毒是DNA病毒，不容易發生變異，感染宿主後誘導出的免疫反應較為持久，因此針對B肝的疫苗早就被研發出來了。事實上，由於發達國家B肝疫苗的接種比例高，B肝的傳染率已經降到了很低的程度，所以B肝的最大危害是在發展中國家。C肝病毒是RNA病毒，突變率非常高，幾乎無法誘導出持續的抗體反應，所以目前尚未研製出有效的C肝疫苗，只能通過加強宣傳來限制C肝的傳播。發達國家因為輸血前篩查做得好，通過輸血傳播C肝的情況已經很少見了。但因為毒品問題屢禁不止，所以依然有很多人因為共用針頭而感染C肝。中國雖然是B肝大國，但毒品問題也很嚴重，C肝早晚有一天會超過B肝，成為對中國人健康危害最大的一種肝炎。

既然C肝沒有疫苗，科學家們只能在治療方面發力，終於取得了不錯的效果。早在1986年，幹擾素就被科學界公認為是治療C肝的標準藥物。此後又出現了長效幹擾素+利巴韋林的治療方案，可以達到接近50%的治癒率，遠比B肝高得多。但這兩種藥都屬於廣譜的抗病毒藥物，針對性差，給藥困難，療程較長，副作用大，病人的依從性不好。好在C肝病毒有個「致命」的弱點，那就是它無法躲進宿主的細胞核內，只能在細胞質裡短暫停留，所以C肝病毒必須不停地複製自己才能存活下去。如果能找到一種方法，把病毒RNA的複製路徑掐斷，就能將C肝病毒從身體中清除出去。

科學家們又經過多年的努力，終於在2011年研發出了專門針對C肝的「直接抗病毒藥物」（Direct-acting Antiviral Drugs，簡稱DAA）。顧名思義，DAA類藥物能夠直接作用於病毒基因組複製的過程，從而阻斷C肝病毒的擴增路徑。臨床試驗表明，有幾種新開發的DAA類藥物可以在不用幹擾素的情況下單獨使用，有效率甚至可以達到99%以上。這一成果給了世衛組織足夠的信心，於2016年宣布將在15年內（2030年）徹底消滅C肝，把這種病毒從地球上抹去。

這個目標當年引起過不小的爭議，因為發達國家曾經在上世紀50年代提出過逐步消滅人類傳染病的口號，可惜後續發展表明當時的政治家們太過自信，目標定得非常不切實際，最終僅僅消滅了天花這一種古老的傳染病，其餘的都宣告失敗了。今年的新冠疫情可以算是人類和傳染病鬥爭史上的又一次慘敗，人類急需找回久違了的自信心，鼓起勇氣去戰勝新冠病毒。

於是，三位曾經研究過C肝的老科學家再次登臺，戴上了諾貝爾獎的桂冠。

為什麼是這三個人？

要想完整地介紹三位獲獎者所取得的成就，還是必須先從B肝開始說起。早在上世紀40年代，科學家們就已知道肝炎至少可以分成兩大類，而且病原體很可能都是病毒。但當時科學水平還不夠高，尤其缺乏研究病毒的手段，大家只能依靠抗原和抗體之間的專一化學反應間接地研究病毒。

1963年，美國國立衛生研究院（NIH）的巴魯克·塞繆爾·布倫博格（Baruch Samuel Blumberg）博士在檢查從各地收集來的血樣時，意外發現一位血友病患者的血清（內含抗體）可以和一位澳大利亞原住民的血液發生抗原－抗體反應，於是他將那位原住民血液裡的這種未知成分命名為澳大利亞抗原，簡稱「澳抗」。

布倫博格最初認為澳抗是血友病的標誌物，但進一步研究發現大部分B肝患者的血液裡都含有這種抗原，他這才意識到自己意外地發現了科學家們尋找已久的B肝病毒。這一發現意義重大，從此醫生們可以通過檢查澳抗的存在，間接地發現隱藏在血液裡的B肝病毒的蹤跡，從而杜絕因輸血導致的B肝傳染。

布倫博格因為這項發現獲得了1976年度的諾貝爾生理學或醫學獎，但他只是那項研究的負責人而已，最早發現澳抗陽性結果的是在他實驗室裡工作的一位年輕的實習醫生，名叫哈維·詹姆斯·阿爾特（Harvey James Alter）。阿爾特對輸血型傳染病很感興趣，於1969年正式入職NIH，負責血庫的質檢工作。他發現即使去除了A肝和B肝病毒，仍然會有很多病人因為輸血而患上肝炎，因此他懷疑還有另外一種未被發現的新型肝炎病毒。1975年，阿爾特完成了一項實驗，證明猩猩能夠感染這種未知的新型肝炎病毒。這是人類首次發現C肝病毒的蹤跡，阿爾特因為這項成就分享了今年的諾貝爾獎。

哈維·詹姆斯·阿爾特（視覺中國供圖）

雖然阿爾特找到了C肝病毒存在的間接證據，但他卻一直找不到針對這種神秘病毒的單克隆抗體，無法將病毒識別出來。無奈之下，他只能暫時將其命名為「非甲非B型肝炎」。這個奇怪的名字一直沿用到了80年代末期，像饒毅博士這個年紀的人肯定都還記得。當年醫學界普遍相信這種「非甲非B型肝炎」非常罕見，饒毅大概就是因為這個原因才會在潛意識裡認為C肝的發病率較低，屬於罕見病的吧。

現在我們知道，阿爾特之所以找不到針對C肝的單抗，原因就在於C肝病毒的基因突變頻率非常高，很容易騙過人體免疫系統，使之無法產生相應的抗體。事實上，這也是C肝疫苗一直沒能研發出來的主要原因。

另一個重要原因在於，C肝病毒無法在實驗室培養的肝臟細胞裡繁殖，所以科學家們一直沒能獲得完整的病毒樣本以供研究，這種狀況直到現在都還沒有改變。

但是，在當時的技術條件下，如果找不到單克隆抗體，那就幾乎沒有任何辦法從血液製品中鑑別出C肝病毒。這項工作因此而延誤了將近15年，直到分子克隆技術有了突破之後才獲得成功。

最終抓到C肝病毒的人名叫麥可·霍頓（Michael Houghton），他出生於一個很普通的英國工人階級家庭，父親是一名卡車司機。高中時他讀了一本巴斯德傳記，立志長大後成為一名微生物學家。在倫敦國王學院拿到生物化學博士學位之後，霍頓加入了位於美國加州的凱龍公司（Chiron Corporation），成為非甲非B型肝炎部的主管。

麥可·霍頓

霍頓和阿爾特一樣，也找不到能夠和C肝病毒起反應的單克隆抗體。但他手裡有一樣阿爾特沒有的新式武器，那就是剛剛被發明出來的分子克隆技術。80年代末期，霍頓和同事們從一位感染了「非甲非B型肝炎」的病人體內獲得了血樣，將其中含有的所有RNA片段都提取出來，通過酶反應轉換成DNA片段。之後，他們將這些DNA片段依次轉入大腸桿菌，獲得了100萬個大腸桿菌克隆，每個克隆含有一小段病人肝細胞內的基因片段，大腸桿菌則會根據這些片段合成出一小段相應的蛋白質片段，其中可能含有病原體的部分抗原。最後，研究人員再從感染了病毒的猩猩體內抽出可能含有病毒抗體的血清，挨個對這100萬個大腸桿菌克隆進行抗原－抗體試驗，幸運地發現了一個陽性反應。科學家們把這個大腸桿菌克隆單獨拿出來進行擴增，對其中的DNA進行了基因測序，這才終於拿到了這個神秘的「非甲非B型肝炎」的第一段基因序列，並將這個病正式命名為C型肝炎（Hepatitis C）。霍頓博士因為領導了這項工作，分享了今年的諾貝爾獎。

C肝病毒是第一個完全通過基因克隆的方法被鑑定出來的病原體，具有劃時代的意義。從此傳染病學家們就不必非得分離出病原體才能結案了，只要找到病原體特有的基因，同樣可以指認兇手。熟悉新冠病毒史的讀者們肯定會覺得眼熟，因為新冠病毒就是通過這個方法被中國科學家首次鑑定出來的。

霍頓的發現徹底改變了C肝的疫情防控機制，從此科學家們就能夠開發出準確而又快速的血液檢測方法，杜絕C肝的輸血性傳播。事實上，正是因為C肝血檢的普及，人們這才意識到這種病毒已經藉助輸血和毒品靜脈注射等方式在人群中悄悄地傳播開來了，C肝絕不像此前認為的那樣僅僅是一種罕見的傳染病。

俗話說，萬事開頭難。霍頓開了個好頭之後，科學家們很快就利用他發現的這段基因作為探針，測出了C肝病毒的整個基因組序列。接下來就該尋找治療方案了，可由於前文所說的原因，科學家們至今也沒能建立起一個可靠的病毒繁殖系統，能夠在實驗室裡繁殖出完整的C肝病毒。這就像另一句俗話說的，巧婦難為無米之炊。如果沒有大量的活病毒作為實驗材料，C肝疫苗不可能被研製出來，針對C肝的藥物研發同樣也無法進行。於是，在此後很長的一段時間裡，C肝治療仍然只能依靠幹擾素和核苷類似物這兩種廣譜的抗病毒藥物，副作用太大，效果也不盡如人意。

查爾斯·賴斯

這個難題最終是被一位名叫查爾斯·賴斯（Charles Rice）的美國病毒學家解決的。他畢業於著名的加州理工學院（Caltech），主攻黃病毒（Flaviviruse），美國的第一款黃熱病疫苗就是用他篩選出來的黃熱病毒株做出來的。著名的美國病毒學家、A肝病毒的發現者史蒂芬·費恩斯通（Stephen Feinstone）知道了這件事之後，鼓勵賴斯投身到C肝疫苗的研發上來，因為C肝病毒是黃病毒屬中的一員，和黃熱病毒非常相似。

但是，無論賴斯試驗了多少次，還是無法讓C肝病毒在人工培養的肝細胞內繁殖起來。無奈之下，賴斯只好回到原點，重新用一種新的方法檢查C肝的全基因組序列，終於發現了一段此前被漏掉的RNA序列。他把這段基因補全，又對整個病毒序列進行了一系列改進，終於在1997年用這種經過改良的病毒RNA成功地感染了猩猩，並使之患上了肝炎。這項研究不但最終確定了C肝病毒就是C型肝炎唯一的病因，而且為科學家們尋找治療方案提供了實驗材料，賴斯本人也因為這項發現分享了今年的諾貝爾獎。

為什麼只有這三個人？

故事講到這裡還遠未結束，因為賴斯雖然在猩猩身上實現了C肝病毒的正常繁殖，但猩猩作為實驗動物來說顯然還是太貴了，全世界沒有幾家實驗室用得起。必須想辦法讓C肝病毒能夠在實驗室裡繁殖成功，才能幫助藥物開發者們儘快研發出治療C肝的新藥。

這項工作是由一位名叫拉爾夫·巴滕施拉格（Ralf Bartenschlage）的德國科學家完成的。他的經歷比霍頓還要坎坷，因為他是個私生子，是外公外婆把他養大的，生活中缺乏父母之愛。小時候的他是個只喜歡踢足球的野孩子，一位優秀的高中生物老師改變了他的愛好。但他沒能考上大學，只能先去海德堡大學當了四年校園治安警察，之後才成為該校的正式學生。

大學畢業後，巴滕施拉格選擇留校，開始研究肝炎病毒。受到賴斯的啟發，巴滕施拉格決定嘗試在實驗室裡繁殖C肝病毒。當時世界上還有很多實驗室在做同樣的事情，大家都遇到了相同的障礙。巴滕施拉格想出了一個變通的解決辦法，把編碼病毒蛋白質外殼的基因去掉，製成了一個簡化版的病毒複製子（Replicon），終於實現了實驗室條件下的C肝病毒自我複製。

這是個了不起的成就，從此新藥研發者們就可以在實驗室裡測試各種小分子化合物，從中篩選出能夠幹擾C肝病毒複製過程的候選藥物。更妙的是，因為這個複製子不是完整的病毒顆粒，不具備傳染健康人的能力，所以研究者們不必在專門的病毒實驗室裡做實驗，只需在普通的生化實驗室裡就可以完成任務了，這就大大簡化了實驗程序，同時節約了成本。

很快，研究人員就利用這套複製子系統找到了三個潛在的C肝藥物靶點，分別是NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白酶和NS5B聚合酶。針對這三個酶開發出來的藥物就是前文所說的DAA型抗病毒藥。和此前採用的廣譜抗病毒藥物相比，DAA型藥物具有見效快、療效高、副作用小、使用方便等優點，所以很快就代替了前者，成為治療C肝的最佳選擇。

90年代末期，一家名為法瑪賽特（Pharmasset）的小型生物技術公司加入了研發抗C肝DAA藥物的競賽，他們看中了NS5B這個靶點，希望能找到一種化合物，特異性地將這種RNA聚合酶破壞掉。

2005年，該公司的科學家們成功地找到了這樣一種化合物，但I期臨床試驗結果卻令人沮喪，這種化合物還沒有被轉運到肝臟就在腸道內被分解了。為了解決這個問題，法瑪賽特從著名的跨國藥企百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）挖來了一位極富經驗的化學家麥可·索菲亞（Michael Sofia）擔任公司副總裁，主管新藥研發。在索菲亞的領導下，法瑪賽特終於解決了這個問題，於2010年研製成功了以他自己的名字命名的索非布韋（Sofosbuvir）。該藥於2013年被美國食藥監局（FDA）批准，成為第一種無需幹擾素的抗C肝藥物，從此C肝患者不用再打針了，僅憑口服藥就能解決問題。

2016年，賴斯、巴滕施拉格和索菲亞分享了被譽為「醫學諾貝爾」的拉斯克獎（Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Award），但後兩人沒能獲得諾貝爾獎委員會的認可。包括饒毅在內的很多業內人士都為他倆感到惋惜，尤其是巴滕施拉格，大家公認他才是建立C肝病毒複製系統的核心人物。

不過，如果深究一下的話，還有很多科學家也做出過不可磨滅的貢獻。比如最先找到C肝基因片段的其實是凱龍公司的朱桂霖（Qui-Lim Choo）和郭勁宏（George Kuo），只是因為霍頓是項目主管，大家才把榮譽算到了他的頭上。事實上，霍頓曾經拒絕過2013年的加拿大蓋爾德納國際獎，原因就是該獎沒有把他的這兩位同事算進去。

還有一位科學家值得一提，這就是美籍華裔病毒學家高敏。他的父親高尚蔭是中國病毒學界的領軍人物，曾任武漢病毒所第一任所長。高敏在百時美施貴寶工作期間研發成功了第一款專門針對NS5A的DAA型藥物鹽酸達拉他韋（Daclatasvir，商品名百立澤），被公認為是治療C肝最有效的藥物。

為了防止出現抗藥性，目前最流行的C肝治療方案通常會同時使用好幾種DAA藥物，對C肝來個雙（三）管齊下。使用結果顯示，這種療法的有效率幾乎達到了100%。換句話說，只要患者願意並負擔得起藥費，C肝實際上已經成為一種可以被根治的慢性傳染病。

這是人類在和傳染病鬥爭的歷史上所取得的一場極為罕見的勝利，諾貝爾獎實至名歸。事實上，值得大家讚揚的絕不僅僅是這三位新科諾貝爾獎獲獎者，至少還有6～7位科學家也有資格站上領獎臺。從這件事上可以看出，現代科學早已告別了過去單打獨鬥的模式，不同國籍不同領域的科學家分工合作的方式才是當今科研界的主旋律，諾貝爾獎一次最多只能獎勵三人的傳統模式早就過時了。

結語

因為病原體結構特殊，C肝曾經是極難對付的傳染病。但科學家們改變思路，不再執著於疫苗，而是把注意力集中到治療上，最終獲得了成功。這件事也許可以給未來的科學家們一點啟示，我們應該擴大思路，發揮人類獨有的創造力，想出一些全新的辦法來對付未來必將出現的新型傳染病，比如新冠就值得一試。

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