圖片來源@視覺中國
文 | vb動脈網
經歷了2017年、2018年的腫瘤NGS混戰和2019年的整體融資跳水，2020年基因檢測行業似乎繁榮了許多。從新冠疫情爆發初期的核酸檢測與CT影像之爭中略勝一籌，到年中燃石醫學、泛生子一周之內登陸美股，再到華大智造、諾輝健康拿下大額單筆融資後紛紛遞交上市申請，全年發生62起融資事件，累計超200億元，基因檢測之熱幾乎從年初燃到年末。
精準醫療的概念逐漸深入人心，加之基因檢測技術落地成本斷崖式下降，基因檢測在臨床上的應用已經覆蓋早期篩查、疾病診斷、精準用藥、精細研發、精確隨訪的多點位、全鏈式場景。眼下正在做的，便是提升基因檢測在各個應用場景下的滲透率。
在基因檢測的上一個年度盤點中，動脈網嘗試將基因檢測的落地模式區分為院內和院外兩類。一年來，採用院內模式和院外模式的產品和服務此消彼長，各自的產品服務化、服務產品化特徵也清晰了許多。
實際上，在此前若干年，如果基因檢測的關鍵詞是場景、醫生、患者、高危人群、用戶或者產品。那麼2020年，基因檢測的關鍵詞只有一個，便是醫院。在2020年，我們看到了國內基因檢測行業的以下幾個特徵：
1、 華大智造繼續領跑，腫瘤仍是最大熱門
2、 國產設備陸續登場，將如何破局？
3、 「花式」入院，腫瘤NGS新的挑戰是什麼？
4、 院外早篩蔚然成風，入院道阻且長
5、 融資持續火熱，mNGS正快步走向規範
華大智造繼續領跑，腫瘤仍是最大熱門
首先來看融資情況。截止發稿，動脈橙資料庫共記錄62起2020年的國內基因檢測領域融資事件，融資金額共計205.9億元人民幣（其中包含16.4億美元元融資，合計時均按照公布當天美元匯率換算）。其中，10月，華大智造以等值71.65億元人民幣的10億美元B輪融資，刷新國內基因測序領域單輪融資紀錄，也蟬聯了年度基因檢測融資榜首。
2020年62起基因檢測領域融資
整個2020年，國內基因檢測企業在一級市場的融資進入了從早期創業到中後期發展的過渡時期，呈現中間寬、兩頭尖的特徵，強者愈強，初創項目的融資空間進一步收窄，僅2個天使輪的疾病篩查項目獲得融資。
2020年62起融資所處的階段
6月中旬，國內兩家腫瘤NGS頭部廠商的燃石醫學和泛生子，一周內前後腳登陸美股，分別公開募集2.5億美元和2.6億美元資金，這是全球資本市場首次迎來以提供腫瘤NGS服務和產品為主營業務的標的。從上市後的表現來看，兩支股票都相對平穩，燃石醫學的股價走勢稍好於泛生子，曾一度接近市值翻倍。
2020年62起融資所在的細分領域
2020年，31%的融資事件發生在腫瘤NGS領域，是基因檢測融資最密集的應用場景。其後則是腫瘤早篩，佔比24%。此外，融資事件數量排名第四的單細胞測序項目，也主要圍繞腫瘤展開，包括腫瘤新藥研發和臨床支持。值得一提的是，mNGS融資事件數量在2020年排名第三，院內病原感染診斷仍然是基因檢測十分火熱的應用領域。
作為TOP10的頭部融資事件，華大智造、泛生子、燃石醫學、思路迪診斷、臻和科技等9家企業累計募資164.19億元等值人民幣，佔比79.7%，對應的技術平臺、伴隨診斷、疾病篩查、醫學轉化成為這一年最炙手可熱的基因檢測落地場景。
2020年上市的泛生子與燃石醫學擅長腫瘤NGS的臨床應用推進。據各自的招股說明書披露，燃石醫學的肺癌用藥伴隨診斷產品，和泛生子的相應產品，分別佔據了26.7%、16.7%的市場份額。而思路迪診斷、臻和科技、卡尤迪則相對擅長腫瘤NGS服務產品化，採用IVD策略，完善品類、發力自動化。此外，吉凱基因和邁傑轉化醫學諳熟轉化醫學，構建功能強大的研發平臺，連接基礎研究與臨床應用……2020年登上融資榜TOP10的腫瘤NGS可謂各有其差異化優勢。
據測算，國內腫瘤NGS市場將從2019年的3億美元增長到2030年的45億美元。2019年，國內腫瘤NGS滲透率僅6.4%。預計到2030年，經診療指南指引，腫瘤NGS滲透率可以達到45.2%。
國產設備陸續登場，將如何破局？
作為基因檢測最重要的上遊技術平臺，基因測序儀被海外巨頭壟斷，是國內基因檢測行業成長的隱痛。議價權的缺失，極大抑制了行業的健康發展，造成基因檢測「印表機與墨盒」時代最大的窘境。
早期，基因檢測在入院前，待檢樣本會被送往院外的獨立醫學檢驗所進行集中監測，逐漸催生出具備一定規模的獨立醫檢所。據統計，國內近90%的基因檢測市場份額被十幾家大型獨立醫檢所所佔據。海外技術平臺巨頭對這些獨立醫檢所的市場策略變得多元，聯合開發的模式隨即出現。從2014年前後開始，Illumina、Life Technologies、Thermo Fisher等紛紛與國內的達安基因、貝瑞基因、安諾優達、泛生子、博奧生物、金域檢驗等合作開發基因測序平臺，來滿足特定場景的需求。
通過「印表機與墨盒」式售賣，和聯合中遊廠商定製開發，海外基因測序儀器廠商在數年內為國內的科研機構、醫學實驗室配置了強大的基因檢測能力。
當年，華大基因的基因檢測業務不斷做大，越被難以控制的成本所發掣，於是下定決心從收購關鍵技術專利起步，走上基因測序儀國產化的道路。經過多年內部技術孵化，2016年，華大智造成立，扛起測序儀核心部件國產化的大旗，每年推出一款新機型的頻率，相繼推出高、中、低通量的基因測序儀。2020年12月，成為全球第三家有能力實現臨床級測序儀量產的公司後，華大智造申請科創板上市。
根據華大智造的招股書，從2017年到2020年9月，華大智造已經累計出貨基因測序儀1871臺，累計獲得營收18.22億元。其中，華大智造在2019年獲得的基因測序儀銷售收入相當於Illumina當年這項收入的20%。
此外，齊碳科技、賽納生物、今是科技等具有測序平臺開發能力的團隊，也在2020年取得了階段性成果。
6月，賽納生物在公布C輪融資消息時曾表示，自主研發的基因測序儀已通過實驗室樣機測試，並計劃在次年進入外測階段並開啟註冊申報上市。賽納生物將NGS測序原理與信息通訊領域的「編碼校驗」概念，能夠自動檢測到在測序過程中發生的痕量測序錯誤並予以糾正，保證讀長的同時極大提高準確度。
9月，齊碳科技在其官網上線了其納米孔基因測序平臺QNome-9604正式發布的消息。這款產品採用創新的納米孔基因測序原理，以電信號為基礎，進行基因測序，儘管功能和穩定性仍在快速優化迭代中，但已經能夠經8小時測序產生500Mbp數據，達到中等通量水平，並且準確率具備一定競爭力，讀長超過150k，適用於微生物檢測、擴增子測序等快速靈活的使用場景。
12月末，一直頗為低調的今是科技也召開了其蛋白納米孔基因測序儀的工程樣機發布會。雖然沒有公布明確數據，今是科技在發布會上給出了產品時間表： 2022年初推出符合科研服務需求的納米孔測序儀，2024年前後推出面向臨床市場的10M通量高端測序儀。
不過，由於海外基因測序儀廠商已經搶先佔據了科研機構、醫學檢驗所市場，國產基因測序儀面臨如何破局的問題。作為唯一實現量產的基因測序儀廠商，華大智造仍高度依賴華大集團的內部資源：2017年和2018年，華大智造90%以上的營收來自華大集團；到2019年，這一比例下降到約70%。
近年來，海外基因測序儀廠商越來越注重深度開發生態鏈資源，包括基於技術授權的新應用場景探索、嵌入醫院流程和跨界合作。例如，Illumina聯合比爾蓋茨、Bezos Expeditions等基金成立開發腫瘤早篩產品的Grail、為梅奧醫院改善研究遺傳病的報告工作流程、與飛利浦、IBM聯合開發IntelliSpace Genomics臨床信息平臺、Watson for Genomics等。目前，從公開的新聞來看，華大智造主要通過技術授權來激發增量市場，如與泛生子、吉因加聯合開發基因測序儀，而其他國產基因測序儀則尚處於工程樣機優化的階段，或者還沒有啟動正式的市場推廣。
「花式」入院，腫瘤NGS新的挑戰是什麼？
隨著技術平臺端的選擇面越來越廣，基因檢測公司與醫院合作，將腫瘤NGS從院外的區域中心實驗室搬到院內，成為這個行業新的主流趨勢。當然這其中，有上遊測序平臺競爭格局、上中遊相互關係的微妙變化，但更多是由於腫瘤NGS本身需求量巨大、耗時長、操作難度大，且基因檢測供大於求。
對於基因檢測廠商而言，服務場景從院外轉移到院內，服務內容從單純的檢測服務或試劑，轉變為完整的實驗室解決方案，與醫院的業務綁定更深。一般來說，醫院定製實驗室後也會持續採購相應的試劑和服務。這就緩解了基因檢測能力過剩之下，同質化服務產品化帶來的競爭壓力。
而設立院內NGS實驗室以後，醫院也可以大幅度降低開展這類項目的成本，壓縮周轉時間。中國醫學科學院腫瘤醫院病理科主任應建明表示，快速、準確及合規的基因檢測對醫院實施臨床腫瘤診治至關主要。首都醫科大學肺癌診療中心主任、首都醫科大學宣武醫院胸外科首席專家支修益則認為，建立院內NGS實驗室能夠為病人檔案建設提供新武器，幫助醫院完善信息化系統。
不過，設立院內的腫瘤NGS實驗室既需要滿足自動化、高精度技術要求，又要符合醫療機構管理規範，這意味著開展這項業務的基因檢測公司面臨極大的前期投入，包括與上遊儀器廠商聯動開發儀器、配置專門的地麵團隊與醫院密切互動，和持續的運營維護成本。
腫瘤NGS院內化流程
NGS的院內化會經歷基準測試與全面評估、實驗室設計、設備採購、系統安裝與培訓、數據生成與解讀等節點。在每個節點上，都需要基因檢測公司派出專門的銷售和技術團隊，與醫院密切配合。院內NGS實驗室投入運營後，基因檢測公司還需要提供長期的現場和遠程支持，如提供數據分析支持。
總結2020年國內伴隨診斷廠商的院內化策略，主要分為團隊入院和試劑入院兩類。
團隊入院的代表是燃石醫學。2016年，燃石醫學成為國內第一家向中國醫院提供交鑰匙解決方案和持續支持的公司。在國內腫瘤NGS行業起步之初，燃石醫學就建立了院內支持團隊。2017年，燃石醫學開始和安捷倫科技公司合作共同開發國內首個基於捕獲法的NGS全自動文庫製備系統Magnis BR，後者可以在約9小時內將DNA樣品轉化為可測序的文庫，幫助醫院簡化測試流程、減少體力勞動並降低風險。到2020年6月股票上市，Magnis BR已經落地國內9個省份的11家醫院。
在燃石醫學2019年獲得的3.817億元營業收入中，有0.877億元來自院內業務，佔比23%，這個數字是2018年0.332億元的近3倍。
試劑入院的代表有泛生子、吉因加等。
2017年開始，泛生子逐步推進三大類不同產品的註冊報證，分三步逐級深入院內服務。第一步，是IDH1和TERT基因相關檢測試劑盒完成產品註冊。這兩款試劑盒使用PCR方法即可進行檢測，進入院內病理科無需對醫師進行額外培訓，並且這兩款試劑盒罕見地針對膠質瘤，快速打開醫院大門。第二步，生物晶片閱讀儀、中、高通量NGS測序儀和全自動加樣系統接連完成產品註冊。尤其是在2019年末迎來基因測序儀Genetron S5上市後，泛生子加快了院內化布局節奏。第三步，品牌和儀器打入院內後，泛生子開始著力更多更具深度的伴隨診斷產品開始順次通過審批，持續滿足醫院端的精準用藥需求。
吉因加在2020年11月完成2.5億元的B+輪融資。一年前，吉因加基於華大智造所提供的DNBSEQ核心技術、四通道光路識別系統等所開發的基因測序儀Gene+Seq-2000和Gene+Seq-200，和響應的肺癌基因檢測試劑盒、Gene+Oncobox配套軟體相繼拿到產品註冊證。
測序儀、試劑盒和軟體三證齊全，加上Oncobox腫瘤NGS全自動分析解讀一體機，吉因加開始謀劃院內化，為醫院提供NGS一體化全流程解決方案，並陸續進入順利進入中山大學腫瘤防治中心、河南省腫瘤醫院、華西醫院、浙江省腫瘤醫院等。
不難發現，無論是團隊入院還是試劑入院，都離不開關鍵設備的定製化，如文庫製備系統、基因測序儀。如果說，服務或者產品推廣階段，基因檢測廠商主要通過臨床服務能力構建競爭優勢，本地化階段的競爭力中，則多了一份技術合作能力的考量。
院外早篩蔚然成風，入院道阻且長
疾病篩查是國家高度重視的工作，也被作為多個高發疾病防控的抓手，每年都會在城鄉婦女中開展的「兩癌篩查」，在青年學生中開展的結核病篩查……基本實現對適齡人群的全覆蓋。此外，近年來，隨著高通量基因測序、循環腫瘤細胞檢測和基因甲基化檢測等相關技術的發展和成本的降低，基因檢測在臨床腫瘤和其他重大疾病的精準診療、早篩早診方面應用越來越廣泛。據CIC預計，2030年，腫瘤早篩市場規模將達到289億美元，對應用戶群體2030萬人。
在被廣泛納入醫療機構服務價格目錄以前，腫瘤早篩的基因檢測項目主要在院外完成，少數進入醫院的項目，主要採用LDT的形式提供服務。體檢機構是目前這類項目最主要的渠道，此外還有保險公司、網際網路醫療和線下藥店介入。動脈網在愛康國賓和美年大健康的官網上，都看到了早診早篩的基因檢測項目入口，價格從數百元到上萬元不等，有的作為單品銷售，另外的則嵌入高端體檢套餐。而在京東健康、阿里健康的基因檢測頻道，早診早篩項目數量僅次於新生兒疾病無創篩查。
院外早診早篩項目應用流程
一直以來，院外基因檢測的疾病篩查項目都飽受有效性爭議，其中一個很重要的原因，是商家在宣傳中，模糊了消費級基因檢測和院內臨床級液體活檢的界限。通常，液體活檢是指通過監測腫瘤或轉移灶釋放到血液中標誌物來確定人體是否存在腫瘤細胞。目前，經過大量驗證的腫瘤標誌物主要有循環腫瘤細胞（CTC）、循環腫瘤DNA（ctDNA）碎片和液體活檢三類。
儘管海外已經獲批上市多款液體活檢產品，國內獲得三類註冊證的相關產品只有諾輝健康的常衛清，用於結直腸癌的早期篩查。在市場推廣中，諾輝健康也將常衛清作為進入院內市場的敲門磚。
開發臨床級檢測產品，服務院內和疾控需求，是腫瘤篩查產品發揮早診早篩作用的必然要求。
此前不久，廣東省醫療保障局將高通量基因測序、循環腫瘤細胞檢測、基因甲基化檢測等多項早篩相關技術納入市場調節價醫療服務價格項目，分別按照「位點」、「次」和「項」進行計價收費。其中，對於癌症早篩用的比較多的基因甲基化檢測技術，多個常用位點如Septin9、PAX1、SHOX2、RASSF1A、SDC2、MGMT等基因甲基化狀態的檢測被列入價格目錄。
部分納入市場調節價醫療服務價格項目表
2020年8月，一項由國家重點研發計劃支持的腫瘤液體活檢專項啟動，突破癌症篩查早期診斷和液體活檢早期治療的關鍵技術，建立高靈敏度、高特異性、高效率、經濟的惡性腫瘤液體活檢技術體系，開發具有智慧財產權的篩查/早期診斷試劑盒，並在大型多中心前瞻性排隊中對肺癌和消化系統癌進行檢驗。泛生子、鵾遠基因都參與其中，提供關鍵的技術支持。
9月，泛生子HCCscreenTM獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的「突破性醫療器械」（Breakthrough Device Designation）認定。HCCscreenTM可以同時檢測外周血中游離DNA的多種甲基化和基因突變信息。11月，泛生子與無錫市政府合作，啟動「肝癌早篩綜合防控項目」， 共同注資成立運營中心，計劃利用HCCscreenTM在三年內為無錫市15萬肝癌高危人群提供檢測及綜合防控。
12月，鵾遠基因完成10億元B輪融資，其開發的腸癌早期篩查和診斷產品ColonES 常樂思和ColonAiQTM常艾克TM已經完成了FDA產品註冊申報的第二輪預審，其多癌早篩技術 PanSeer也取得了大型自然人群隊列研究的階段性數據結果。B輪融資完成後，鵾遠基因計劃進一步擴充腫瘤早篩產品研發管線，並開展泛癌種早篩產品的擴大前瞻性驗證。
製藥
此外，在燃石醫學的IPO募資用途清單中，明確列出了投入癌症早篩技術的研發。吉因加也建立了同時檢測基因組變異和甲基化水平的早篩技術體系，與301醫院健康管理研究院、湘雅醫院、河南省人民醫院、深圳市人民醫院等21家公立醫院體檢中心聯合開展中國人群泛癌種篩查研究項目（PREDICT，NCT04405557）。
腫瘤早篩產品驗證有效性，涉及大規模的臨床試驗，這需要大量的時間和資金投入，產品註冊申報中還需要推動監管創新。當我們看到越來越多具備強大基因檢測能力的公司加入腫瘤早篩的臨床研究隊伍，腫瘤早篩產品入院也許就不遠了。
融資持續火熱，mNGS正快步走向規範
mNGS被視為NGS下一個最優潛力的應用場景，在2019年大火一把。進入2020年，隨著新冠疫情將這項技術推向臺前，越來越多的資本被吸引進來。達晨創投、比鄰星創投、普華資本、辰德資本、火山石資本、國科嘉和、鼎暉投資等布局專業醫療賽道的明星投資機構紛紛入局。這期間mNGS融資的顯著特點，一個是獲投項目的融資間隔非常短，另一個是融資事件密集發生。
從披露時間看，金匙醫學從B輪融資到B+輪融資的時間間隔不超過3個月，傑毅生物5個月內完成Pre-A和A兩輪融資，予果生物的Pre-A和Pre-A+輪融資的消息在半年內發布。考慮到項目方並不一定會選擇股份交割後立即對外發聲，這些融資的實際完成時間還可能更早、間隔可能更短。2月，予果生物和銳翌生物相繼公布融資消息；8月，傑毅生物和微遠生物相繼公布融資消息，微遠生物B輪融資金額高達2億元，將mNGS領域的資本關注推向極高點。
2020年mNGS領域融資事件匯總
不過，儘管資本端事件密集得讓人眼花，mNGS行業內部的秩序似乎比較平穩。這或許一方面是由於經歷了腫瘤NGS混戰，基因檢測從業者們進入一個新領域時，都希望首先建立其行業標準和規則。另一方面，病原檢測和感染診斷原本就是嚴肅的院內需求，這就要求mNGS產品和服務從一開始就要具備臨床級的準確性。
此外，監管端十分重視mNGS技術在科研和臨床中的合規應用，幾個頭部項目也都在積極配合mNGS相關技術標準的制定。
有資深從業者告訴動脈網，自2018年開始，作為國家藥監局藥品審評中心（CDE）的技術支撐部門，中國食品藥品檢定研究院連續3年組織相關企業開展mNGS標準品聯合研究。
「監管新技術、新產品，必然需要創新的規則，」這位從業者表示，「這樣的規則勢必會在企業與監管層的持續互動中逐漸變得清晰，因此各家的參與度都很高。」
11月，作為國內首個mNGS行業的專家共識，「中國宏基因組學第二代測序技術檢測感染病原體的臨床應用專家共識」 在《中華傳染病雜誌》發布。共識由來自全國18家單位的共22位編寫專家組成員討論撰寫。復旦大學附屬華山醫院張文宏教授為通訊作者。這份專家共識對mNGS的臨床應用範圍、樣本採集、分析解讀、質控等結合證據提供了指導思路和推薦意見。
此外，單細胞測序也是2020年基因檢測不得不被提及的話題。高通量單細胞測序技術有望逐漸取代傳統的整體樣本二代測序，主要是在臨床和藥物開發方面，可以替代或互補分子、細胞學和組織病理檢測的現有技術，或者用於新興的免疫治療，細胞及基因治療等系統性療法的開發。
今年5月2020年5月，浚惠生物的單細胞圖像分析自動分離儀，經湖南省藥品監督管理局批准，正式取得第二類醫療器械產品註冊證，成為國內這一領域的首證。
9月、11月和12月，新格元生物分別獲得三輪共計7000萬美元融資，投資方包括騰訊，禮來亞洲、夏爾巴投資、鼎暉投資、軟銀中國等。新格元生物的產品體系包括Singleron Matrix自動化單細胞測序文庫構建儀器、GEXSCOPE高通量單細胞測序試劑盒，FocuSeq靶向高通量單細胞測序產品，CeleScope生信分析軟體及SynEcoSys單細胞資料庫，已服務近300家知名醫院、藥企及科研院所。
另一家頗受關注的單細胞測序領域企業是丹序生物，成立於2020年，9月即完成1億元A輪融資。丹序生物由中美四院院士謝曉亮教授擔任聯合創始人和首席科學顧問，主要是利用單細胞測序技術平臺進行抗體藥物的研究和開發。
2020年8月，丹序生物的首款產品抗新冠病毒中和抗體(DXP593和DXP604)與百濟神州就大中華地區以外的全球範圍內開發、生產及商業化權益達成獨家授權協議。
實際上，無論從哪個節點回頭看，基因檢測都一直在路上，舊的產品在成熟、新的產品在萌芽、有的模式被證偽、好的模式取而代之，在這個過程中會湧現出許多強者，但強者不會恆強。思變，會讓強者愈強。