全球生命療養聯合會
讓不健康的人健康，讓健康的人一直健康。
「免疫應答」簡單來說就是免疫反應，是指由先天性免疫對外來入侵的細菌、病毒，或者體內變異細胞實施的廣泛清除，以及獲得性免疫之後實施的精準打擊。
T細胞作為獲得性免疫細胞的「主力軍」，在接收到先天性免疫抗原遞呈來的信息後，可以通過釋放多種細胞因子，誘發炎症反應，隨後誘導細胞凋亡，或直接殺傷靶細胞，這個過程需要更加詳細的細胞黏附分子配合，比如B7/CD28,ICAM-1,I/LFA-1,CD58/CD2, CD72/CD5等。
這些黏附分子，便是癌症免疫治療的一個重要思路，也已經在癌症免疫治療中發揮了非常積極的作用。
人體中大約有40~60萬億個細胞，它們在我們體內組成了一個龐大的細胞王國，時刻上演著攻擊與防衛的精彩大片。
免疫細胞是組成免疫系統的基本單位，也是體現免疫力強弱的金標準。當你生病做血液檢查時，血常規單子上那一大串細胞數據，就是反應你健康狀況的重要指標，它們當中大部分都是先天性免疫細胞（如中性粒細胞、NK細胞、巨噬細胞等），在人體中具有著免疫監視作用。
與它們不同的是，另一類獲得性免疫細胞（如T細胞、B細胞等）具有更強的靶向殺傷功能，往往在免疫應答之後才發揮功力，可以做到精準定位，一擊斃命，特別是其中的T細胞，被喻為「殺敵主力軍」。
下面，我們就來說說這個T細胞是如何「殺敵紅塵中，脫身白刃裡」的，以及它的「衍生武器」有哪些應用，到底有多厲害？
人體免疫的「殺手鐧」：殺傷性T細胞
我們都知道，感冒了會疲勞乏力、食慾下降，為什麼呢？
實際上，這就是人體的獲得性免疫系統（Acquired immune system）開始發動「戰爭動員」——免疫應答（immune response），把原本供給其他身體組織的能量佔為己用。而這些能量，正是用於孵化出人體免疫的「殺手鐧」——殺傷性T細胞。
這些在免疫應答過程中起核心作用的是獲得性免疫系統中的淋巴細胞，它們能接受抗原刺激而活化、增殖分化，發生特異性免疫應答，即細胞表面有抗原特異性受體的T細胞，也是抗擊敵人的「正規軍」。
△ 免疫細胞在吞噬病原體
當外敵入侵時，「人體第一道防線」先天性免疫細胞首當其衝，它們會迅速作出偵查，並在第一時間將其吞噬，但面對兇悍的敵人，比如新冠病毒，先天性免疫軍團往往潰不成軍，無力抵抗。
這時候，通過傳遞抗原信號，人體內的獲得性免疫系統被喚醒，作為「正規軍」的主力戰隊，T細胞被火速召集，它也是人體免疫的最後防線，一場激烈的廝殺在所難免。
△ T細胞正火速趕往戰場
T細胞憑藉它的多種生物學功能，如直接殺傷靶細胞、輔助或抑制B細胞產生抗體；對特異性抗原和促有絲分裂原的應答反應；以及產生細胞因子等，成為人體中抵禦疾病感染、腫瘤形成的「戰鬥英雄」。
△ T細胞（紅）與腫瘤細胞（藍）廝殺
為什麼是T細胞？毒性最強，殺傷功能最強！
之所以稱T細胞為免疫軍團裡的「主力軍」，這要從T細胞的出身，分化種類、毒性說起。
T細胞來源於人體骨髓幹細胞，從骨髓長大後，T細胞會被輸送到胸腺這個集中訓練營接受一系列殘酷的訓練與篩選，合格的T細胞才配擁有初始T細胞（Na ve T Cell）的名字，並被派往各地作戰，如外周淋巴器官或淋巴組織。
△ T細胞在胸腺中的分化和發育
初始T細胞，主要分為CD4+T細胞和CD8+T細胞，根據它們在細胞表面存在的蛋白質而定，正是不同的分類決定了T細胞的毒性。
CD8+T細胞也稱為細胞毒性T細胞或細胞毒性淋巴細胞（CTL），其細胞表面標誌為CD3+，CD4+，CD8+，TCRaβ，它主要通過識別特異性抗原和I類MHC分子的腫瘤細胞，並殺傷這些腫瘤細胞，在防止一些淋巴系統的腫瘤及殺傷某些抗原調變的腫瘤細胞變異株具有一定的意義。
CD4+T細胞又分為四個主要子集TH1，TH2，TH17和Treg，其中「TH」表示「T輔助細胞」。它們產生並分泌能夠警告和激活其他免疫細胞的分子，TH2細胞通過提醒B細胞，粒細胞和肥大細胞，對於協調針對細胞外病原體（例如蠕蟲）的免疫反應非常重要。TH17細胞因其產生白介素17（IL-17）的能力而得名，IL-17是激活免疫和非免疫細胞的信號分子。TH17細胞對於募集中性粒細胞很重要。
此時的它們主要在淋巴結之間巡邏、監視，一旦被抗原遞呈細胞活化，前者可快速分化為效應T（Effector T Cell）或調節T（Suppressor T cell）；後者可分化為細胞毒性T（cytotoxic T cell）和記憶T（Memory T Cell）。
T細胞的種類繁多，這也決定了它的多樣性，才能在對抗病毒、腫瘤細胞時能夠有更多的靶點選擇，為癌症的免疫治療發揮積極意義。
T細胞按照功能和表面標誌可分成很多種類：
輔助性T細胞（Helper T cell），這是最大的一個T細胞亞群，下面分類眾多，功能各異。其功能主要是呈遞處理過的抗原，給細胞毒性T細胞和B細胞傳遞信號。
細胞毒性T細胞（cytotoxic T cell），聽名字就知道是T細胞中的大哥了，可以反覆對靶細胞進行殺傷並且自身不受損，它主要有兩把厲害武器，通過分泌穿孔素和顆粒酶來殺死被感染的細胞或突變的細胞。
調節/抑制T細胞（regulatory/suppressor T cell），可主動調節/抑制正常機體潛在的自身反應性T細胞的活化與增殖，從而調節機體的免疫應答，以保持免疫功能的平衡。
記憶T細胞（Memory T Cell），戰鬥結束後，部分T細胞會增殖分化為記憶T細胞，一旦再次受到抗原刺激，它們還可快速產生效應細胞因子，增強細胞免疫功能。
當然，還有其他種類T細胞，如NKT、γδT等，它們主要具有促炎和抗炎功能，在癌症、自身免疫、過敏、感染、移植物抗宿主病等疾病中發揮免疫調節作用。
免疫力低？讓前沿生物技術來解決問題
新冠肺炎給我們什麼樣的啟示？免疫力是最好的藥物！
通常情況下，免疫力低下可以通過改善睡眠、補充維生素C、吃保健品、均衡營養飲食等方法來提高，但這些方法只能提高先天性免疫，對疾病的抵禦能力簡直杯水車薪，且耗時長，是一個需要長期堅持的過程，最重要的是，在沒有病原體刺激下這些方法根本無法激活最具殺敵功能的獲得性免疫。
如何才能獲得最具「實力派」的免疫細胞來重建免疫系統呢？
隨著生物科技的不斷發展，回輸細胞成為了熱門產業，把年輕純正有活力的免疫細胞通過凍存技術凍存起來，待到年老有需要之時再回輸到體內，不僅從精神狀態、記憶力等多方面達到一個加快恢復的過程，也為清除各種疾病隱患、清除一定概率癌細胞，實現重建免疫系統功能有很大作用。
△ 免疫細胞技術流程圖
生物醫療時代：T細胞的應用百花齊放
更值得振奮的是，近幾年，基於T細胞的療法也取得了前所未有的突破，不僅給血液腫瘤提供了「治癒性」療法，也在實體瘤領域不斷有新突破。
各種基於T細胞的免疫療法百花齊放，LAK細胞療法，CIK細胞療法，DC-CIK細胞療法，TIL細胞療法，CTL療法和CAR-T細胞療法等免疫療法為廣大癌症患者創造了無數奇蹟。
LAK細胞療法
LAK（lymphokine activated killer cells）即「淋巴因子激活的殺傷細胞」，是最早的免疫細胞療法。基本原理是從患者外周血中提取單核白細胞（PBL），然後在體外用IL-2（白介素-2）來誘導產生有殺死細胞作用的「殺傷性免疫細胞」，但這類細胞卻不具有特異性，缺點較多且價格昂貴，臨床上鮮有使用。
CIK細胞療法
CIK(cytokine induced killer)，即「細胞因子激活的殺傷細胞」，是一種新的免疫活性細胞，它是自體外周血單個核細胞，經過多種細胞因子共同誘導培養產生的一類CD3+CD56+共同表達的高細胞毒性細胞(殺傷細胞)，兼有T淋巴細胞強大的腫瘤殺傷活性和自然殺傷細胞(NK)的非主要組織相容性複合物(MHC)限制性殺瘤的特點，殺傷活性可達84.7%。
但是CIK細胞療法仍然不具有特異性，且副作用仍然很大，絕大多數國家還沒有開始在臨床應用CIK細胞療法治療癌症，基本上都是實驗階段，而有記載的臨床研究，人數也不過十幾人。
DC-CIK細胞療法
DC-CIK細胞療法是CIK療法的升級版，指的是「細胞因子激活的殺傷細胞-樹突狀細胞」混合療法，一些研究表明，DC與CIK能相互作用，誘發免疫應答，也就是說DC識別病原，激活獲得性免疫系統，而CIK通過發揮自身細胞毒性，分泌細胞因子殺傷腫瘤細胞。
TIL細胞療法
TIL（tumor infiltrating lymphocyte）指的是「腫瘤浸潤淋巴細胞」，TIL是一群離開血液循環，遷移到腫瘤附近的淋巴細胞，它們包括T細胞，也包括B細胞。然而，雖然TIL有殺傷癌細胞的作用，但由於數量不足，或者受到免疫檢查點（如PD-1/PD-L1）的迷惑，它們並不能殺滅癌細胞，而TIL療法可以從患者的腫瘤樣本中分離出TIL細胞，區別於其他免疫療法，更具特異性。
CTL細胞療法
CTL(cytotoxic T lymphocyte)細胞即細胞毒性T淋巴細胞，它在T細胞免疫應答中起重要作用。CTL的功能特點是可以在MHC限制的條件下，直接、連續、特異性的殺傷靶細胞。
CAR-T療法
嵌合抗原受體T細胞療法就是目前最火爆的「CAR-T」療法，是經過加工改造後的T細胞被安裝上了具有特異性識別腫瘤細胞的「子彈頭」CAR，這種升級版的T細胞在上陣殺敵中更具戰鬥優勢，可精準有效直擊腫瘤老巢，實現精準打擊敵人後方。
△ CAR-T細胞（藍）攻擊癌細胞（粉）
CAR-T療法堪稱癌症治療史上的一次革命，在血液系統腫瘤如B細胞急性淋巴瘤白血病（ALL）和復發/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL），治癒率甚至高達90%！為許多絕望患者重燃希望。
青雲直上：免疫療法照亮科學之路
因其療效顯著，免疫療法也被認為是抗腫瘤領域的「扛把子」，殊榮不斷。
2011年，諾貝爾醫學獎授予拉爾夫·斯坦曼(Ralph Steinman)，表彰他發現了一種免疫細胞（DC細胞）及其在適應性中的作用，從而極大地承認了免疫細胞在免疫調節方面的重要性，為基於該細胞的免疫療法成為抗癌免疫治療中的一種新策略。
2018年，另一項諾貝爾生理和醫學獎頒給了因發現T細胞上的兩個「剎車分子」CTL-4蛋白和PD-1蛋白的美國科學家詹姆斯·艾利森與日本京都大學免疫學家本庶佑，以表彰他們在發現免疫療法對抗腫瘤上的突出貢獻。
△ 因免疫療法而獲2018諾貝爾獎的兩位學者
而隨著2017年FDA宣布兩款CAR-T治療產品上市以來，免疫療法更是在全球範圍內掀起了一場狂熱之潮。有數據顯示，僅2017年，就有2030種免疫療法正在研發，而2019年，這個數字增加到了3876種，2年間增長了91%！
細胞療法，特別是以T細胞為基礎的療法從405增長到1202種，增幅達196%。近幾年，美國FDA批准了30多種腫瘤免疫治療藥物的上市。
△ 目前全球藥物開發管線中共計3876款IO藥物，最長的為細胞療法
而在免疫療法正在被世人所認可的道路上，科學的曙光照亮了抗癌之路，但對大多數普通家庭來說，可能唯一的羈絆就是價格了。
「天文數字」價格之下，期待中國產品早日上市
我們知道，兩款已上市的CAR-T細胞產品售價分別為47.3萬美元（Kymriah）和37.3萬美元（Yescarta），折合為人民幣均在300萬上下，而這僅僅是藥品的價格，整個治療的總費用遠遠不止這些。
再來看看日本上市的CAR-T產品Kymriah的新型白血病藥，價格高達3300萬日元（200多萬人民幣）創下了日本單類藥價的最高記錄！儘管納入醫保後個人僅需支付30%，這對大部分經濟能力通俗的家庭而言，依然是款「天價藥」。
而中國作為腫瘤大國，國內CAR-T治療發展緊隨美國，開展的CAR-T臨床試驗已近百項，目前，中國的CAR-T正處於臨床試驗「孕育」中，隨著國家政策的放開，政府的重視，中國也很可能會將治療費用納入醫保，根據國情及對成本的控制，我們也很期待國內相關產品的研發加快腳步，通過完善自動化細胞製備及大規模產業化生產來降低成本。
中國的CAR-T治療費用將會更低，預計不會超過百萬，再有醫保的扶持，相信將會惠及大部分普通家庭病患。
基於對T細胞改造後的免疫療法，代表了癌症治療的新方向，使困擾了人類幾千年的重症之王，終於有了破解之道。前路漫漫，攻克癌症人類也只是邁出了一小步，我們依然期待更多有效、普適的癌症療法，期待科學家們的不斷探索。
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