Nat. Med.:開發出利用基因槍傳送DNA新技術拯救免疫系統

胸腺內單分子標記陽性T細胞發育圖，圖片來自維基共享資源。

根據2012年2月26日發表在《自然-醫學》期刊上的一篇研究論文，來自美國羅耀拉大學的研究人員報導了一種大有希望的新技術：它能潛在地將免疫系統殺傷性T細胞(killer T cell)變成更加強有力的對抗感染和可能對抗癌症的武器。

這種技術涉及傳送DNA到免疫系統的抗原呈遞細胞(antigen-presenting cell)。DNA指導這些細胞過度表達一種特異性的蛋白，而該蛋白激活一些在免疫系統中發揮重要作用的殺傷性T細胞。該研究論文通信作者和羅耀拉大學芝加哥-斯特裡奇醫學院腫瘤研究所(Oncology Institute of Loyola University Chicago Stritch School of Medicine)副教授José A. Guevara-Patino博士說，這些殺傷性T細胞在攜帶HIV病毒或患上癌症的病人中通常受到抑制。Guevara和同事們報導他們開發的技術能夠有效地激活免疫受損小鼠中有缺陷的免疫系統，同時也能夠有效地激活從攜帶HIV的患者身上提取的人殺傷性T細胞。

Guevara說，在癌症病人中進行的臨床試驗大約在3年之後開展。

這項研究涉及抗原呈遞細胞和被稱為CD8 T細胞的殺傷性細胞。抗原呈遞細胞指導CD8 T細胞變成殺死已被感染的細胞或者癌細胞的殺傷性T細胞，而且還時刻保持警覺性地監控病原體是否再次侵襲或者癌症是否復發。

除了從抗原呈遞細胞獲得指令之外，CD8 T細胞還需要輔助性T細胞(helper T cell)的協助方能變成有效的殺手。若沒有這種協助，它們就不能夠發揮殺傷性作用。

在攜帶HIV的病人中，該病毒破壞輔助性T細胞。在癌症病人中，輔助性T細胞也受到影響。腫瘤的險惡性質之一就是它能夠阻止殺傷性T細胞攻擊腫瘤。該研究論文共同作者Andrew Zloza博士說，腫瘤是通過讓輔助性T細胞處於抑制狀態從而限制它們協助CD8 T細胞的能力來阻止殺傷性T細胞殺死癌細胞。

在這項研究中，研究人員通過一種稱作基因槍(gene gun)的設備將DNA片段傳送進皮膚抗原呈遞細胞。這種DNA片段指導抗原呈遞細胞產生特異性的發揮著類似分子鑰匙作用(molecular key)的蛋白。當CD8 T細胞與抗原呈遞細胞相互作用時，這種分子鑰匙開啟CD8 T細胞的殺傷性質---促進它們外移並殺死病原體和癌細胞。

利用這種技術，這些殺傷性T細胞將不再需要輔助性T細胞的協助。因此即便腫瘤讓輔助性T細胞處於抑制狀態時，這些殺傷性T細胞仍然能夠外移和殺死癌細胞。研究人員期待在未來利用這種技術開展的研究能夠讓它應用於包括癌症在內的很多疾病的治療。(生物谷：towersimper編譯)

NKG2D signaling on CD8+ T cells represses T-bet and rescues CD4-unhelped CD8+ T cell memory recall but not effector responses

Andrew Zloza, Frederick J Kohlhapp, Gretchen E Lyons, Jason M Schenkel, Tamson V Moore, Andrew T Lacek, Jeremy A O'Sullivan, Vineeth Varanasi, Jesse W Williams, Michael C Jagoda, Emily C Bellavance, Amanda L Marzo, Paul G Thomas, Biljana Zafirova, Bojan Polić, Lena Al-Harthi, Anne I Sperling & José A Guevara-Patiño

CD4-unhelped CD8+ T cells are functionally defective T cells primed in the absence of CD4+ T cell help. Given the co-stimulatory role of natural-killer group 2, member D protein (NKG2D) on CD8+ T cells, we investigated its ability to rescue these immunologically impotent cells. We demonstrate that augmented co-stimulation through NKG2D during priming paradoxically rescues memory, but not effector, CD8+ T cell responses. NKG2D-mediated rescue is characterized by reversal of elevated transcription factor T-box expressed in T cells (T-bet) expression and recovery of interleukin-2 and interferon-γ production and cytolytic responses. Rescue is abrogated in CD8+ T cells lacking NKG2D. Augmented co-stimulation through NKG2D confers a high rate of survival to mice lacking CD4+ T cells in a CD4-dependent influenza model and rescues HIV-specific CD8+ T cell responses from CD4-deficient HIV-positive donors. These findings demonstrate that augmented co-stimulation through NKG2D is effective in rescuing CD4-unhelped CD8+ T cells from their pathophysiological fate and may provide therapeutic benefits.