諾獎解析｜基因剪刀重寫生命密碼，推動生命科學革命性變革

2020-10-08 中國青年報

澎湃新聞記者 張唯

10月7日，2020年諾貝爾化學獎花落兩位基因編輯技術CRISPR/Cas9的發明者：埃曼紐爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）和詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna），獲獎理由是「開發了一種基因編輯技術」。兩人將獲得1000萬瑞典克朗獎金（約合760萬人民幣）。

組委會在新聞稿中將CRISPR/Cas9稱作「基因技術中最銳利的工具之一」，利用這些技術，研究人員可以非常精確地改變動植物和微生物的DNA。這項技術對生命科學產生了革命性的影響，正在為新的癌症療法做出貢獻，並可能使治癒遺傳疾病的夢想成真。

這是諾貝爾化學獎首次同時授予2名女性科學家。

CRISPR/Cas9基因剪刀

CRISPR-Cas9是一種基因編輯工具，其中Cas9酶就像一對能夠切割DNA鏈的分子剪刀。一旦酶在特定位點切割DNA，就可以進行插入和編輯，從而改變DNA序列。

CRISPR的全稱是「clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats」（即成簇、規律間隔的短回文重複序列）的縮寫。利用這種序列，細菌可以對侵襲過它的病毒產生「記憶」。自從日本科學家20世紀80年代末發現CRISPR之後，科學家就一直在研究這種奇怪的基因序列。然而，直到杜德納和卡彭蒂耶偶然注意到一種名叫Cas9的蛋白，CRISPR才顯示出它作為基因組編輯工具的巨大潛力。

諾貝爾化學委員會主席Claes Gustafsson說，「這種基因工具有著強大的力量，影響著我們所有人。它不僅使基礎科學發生革命性變化，而且產生了新的作物，並將帶來開創性的新療法。」

1968年，卡彭蒂耶出生於法國。她於1995年獲法國巴斯德研究所博士學位。現任德國馬克斯普朗克病原體科學研究所主任。

1964年，杜德納生於美國華盛頓。1989年，杜德納獲美國波士頓哈佛醫學院博士學位。現為美國加州大學伯克利分校教授，霍華德·休斯醫學研究所研究員。

基因剪刀：改寫生命密碼的工具

1953年，J.D.Watson和F.H.C.Crick提出了DNA的分子結構。此後，科學家們開始努力開發能夠操縱細胞和有機體遺傳物質的技術。隨著CRISPR-Cas9的發展，科學家如今能夠在細胞和生物體內修改DNA序列。這項技術在基礎科學、生物技術等領域得到了廣泛的應用。

作為一項具有驚人潛力的基因編輯技術，CRISPR-Cas9的發現是一個意外。諾貝爾獎組委會介紹，當卡彭蒂耶和杜德納開始研究鏈球菌的免疫系統時，他們認為自己可以開發出一種新的抗生素。意外的是，他們發現了一種新的分子工具，它可以用來在遺傳物質上精確切割，使改變生命密碼成為可能。

2011年，杜德納開始與卡彭蒂耶合作發展CRISPR技術。一年後，兩人在《科學》雜誌發表論文，首次分析了CRISPR基因編輯系統在試管中精確切割DNA的可行性。他們簡化了基因剪刀的分子組成，使這項技術更易於使用。

此後，CRISPR技術被不斷推廣。植物科學家用它開發出能夠抵禦黴菌、害蟲和乾旱的作物。醫學領域，新癌症療法的臨床試驗正在進行。當前，科學家正在開展臨床試驗，研究是否可以使用CRISPR/Cas9治療鐮狀細胞貧血和β地中海貧血等血液疾病，以及遺傳性眼病。

需要注意的是，這項強大的基因編輯技術有可能被濫用。多年來，多國法律管控著基因工程的應用，其中包括禁止以遺傳改變的方式修改人類基因組，涉及人類和動物的實驗在開始之前必須經過倫理委員會的審查和批准。世界衛生組織近期成立了一個全球多學科專家小組，專注於審查與人類基因組編輯有關的科學、倫理、社會和法律挑戰，目的是為人類基因編輯制定一個全球治理框架。

專利與商業化

除卡彭蒂耶和杜德納外，還有幾位科學家也被認為是CRISPR技術發展過程中的重要貢獻者，例如麻省理工學院博德研究所的張峰教授、哈佛大學醫學院的喬治·丘奇（George Church）、立陶宛維爾紐斯大學的生物化學家Virginijus Siksnys以及CRISPR基因編輯技術的發掘者和命名者、西班牙微生物學教授弗朗西斯·莫西卡。

1993年，莫西卡在研究一種生存在鹽鹼環境的細菌時意外發現了其DNA的獨特重複結構，一種能夠抵抗病毒DNA侵入的免疫系統。後來，他陸續在20種細菌的DNA裡面發現，通過這種系統細菌可以記憶入侵過的病毒，當該病毒再次入侵時，該系統會識別並切割病毒核酸。莫西卡把它命名為CRISPR，即群聚且有規律間隔的短回文重複序列。

2012年，杜德納與卡彭蒂耶在《科學》雜誌上率先報導CRISPR能在試管中精確切割DNA。隨後，博德研究所張峰領導的科研團隊在2013年2月的《科學》雜誌刊文稱，他們將這一方法用在了真核細胞上——包括利用小鼠和人類細胞進行了試驗。

科學家們很快意識到CRISPR的巨大潛力，開啟商業化的道路，聞名學術界的「基因魔剪」專利之爭也隨之展開。

2012年5月，杜德納所在的加州大學伯克利分校向美國專利和商標局提交了與CRISPR相關的專利申請，同年12月，張峰所在的博德研究所也提交了有關CRISPR基因編輯技術的專利申請。杜德納團隊在全球首次報導可運用CRISPR-Cas9系統在體外進行DNA片段的切割，但無詳盡的細胞實驗進行驗證；而張鋒團隊則是全球首次將CRISPR基因編輯技術在真核細胞中得以實現。

2018年9月10日，歷經5年的「專利權爭奪大戰」塵埃落定，美國聯邦巡迴上訴法院（CAFC）宣布將CRISPR基因編輯專利權授予給麻省理工學院張鋒教授團隊。

2013年，杜德納與張鋒、丘奇等人共同成立醫藥公司Editas Medicine。這家公司獲得了4300萬美元的風險投資，用於開發基於CRISPR的藥物，早期主要關注眼部疾病的治療。2018年，Editas Medicine得到了美國食品藥品監督管理局批准的基因編輯臨床試驗許可。2016年，Editas Medicine在納斯達克上市。

不過，在張鋒取得CRISPR-Cas9的專利後，杜德納便離開了Editas Medicine。目前，該公司的科學創始人為張鋒、喬治·丘奇、J. Keith Joung和大衛·劉。

除Editas Medicine外，另外兩家初創生物技術公司CRISPR Therapeutics和Intellia Therapeutics也看好CRISPR技術的商業化，專注於開發鐮刀型貧血症藥物和癌症療法等。

來源：澎湃新聞

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