學者孫作東推翻生命科學經典理論霍奇金的「離子學說」

近日，在美國醫學科學期刊Journal of US-China Medical Science (UCMS)同期刊發黑龍江省亞歐腦科學研究院孫作東研究員的二篇論文——Enlightening Point of View Based on Potassium Channel 「Origami Windmill」 Model（基於鉀離子通道「摺紙風車」模型的啟發性觀點）、Interpretation of Action Potential Generation Mechanism in Cardiomyocytes by Potassium Channel 「Origami Windmill」 Model（用鉀離子通道「摺紙風車」模型闡釋心肌細胞動作電位發生機制）。其中，《啟發性觀點》一文用了23個版面對1902年以後有關細胞生物電產生機制的基礎理論研究與經典基礎實驗結果進行了梳理與批註，從根本上推翻了Hodgkin學派創立的「經典」理論——離子學說，徹底否定了依據離子學說建立的數學模型——Goldman-Hodgkin-Katz（GHK）方程與Hodgkin-Huxley（H-H）方程。

細胞的生物電現象，是細胞的基本特徵。1939年，Hodgkin與Huxley測出了神經纖維細胞膜內外的電位差。目前，解釋細胞生物電現象的理論基礎就是Hodgkin學派創立的離子學說以及依據離子學說所建立的GHK方程與H-H方程。事實上，人類對細胞的生物電現象的理解，並不清楚甚至出現了顛覆性的認知。自1902年Bernstein膜學說提出至今的118年間，細胞的生物電現象一直是生物學領域未解世界之難題。

論文作者孫作東研究員自1994年始，應用經顱電、經顱磁電刺激技術發明的系列腦病康復治療設備——腦功能康復治療儀（1995）、抑鬱症治療儀（2011）、帕金森病治療儀（2011）、阿爾茨海默症治療儀（2014）等，均為世界首創，被廣泛地應用於腦神經疾病臨床實踐中，取得了顯著的康復治療效果。作為發明人，為了闡明儀器設備治療機理和重大腦病的發病原因，應用物理生物學原理，從細胞分子水平相繼提出了「腦細胞激活論」（2015）、「鳩子論」（2019）以及「K+通道『摺紙風車』模型」（2019）。K+通道「摺紙風車」模型的建立，經歷了實踐—理論—再實踐—再理論的推演過程。應用「摺紙風車」模型原理，已經合理地闡釋了神經纖維細胞與心肌細胞動作電位發生的全過程，因此得出的核心觀點與傳統理論離子學說背道而馳，即：細胞動作電位下降相，由K+內流所主導。離子學說則認為，細胞動作電位下降相，由K+外流所主導。面對如此截然相反的兩種觀點，作者追根溯源，對原有知識體系進行了梳理和批註，認為：

離子學說存在先天性不足。離子學說的基礎是膜學說，離子學說對膜學說可能正確的觀點沒有明確肯定，對膜學說可能錯誤的觀點也沒有明確否定。無論是膜學說還是離子學說，都忽視了離子通道的結構與特點——進出口分別獨立、離子進出通道「同向共享」，沒有發現細胞動作電位的本質和膜內外離子交換的規律——膜面積守恆而離子數量不相等，致使後來的一系列實驗研究工作誤入歧途，使解決問題的方法變得越來越複雜和讓人難以理解了。應用離子學說，正向推演，邏輯上無法自洽，而且與實驗結果相矛盾；逆向推演，在下一時程前無法還原到動作電位的初始狀態。離子學說現在的處境，就如同當年託勒密的「地心說」一樣，科學家們為了維護地心說，在理論計算結果與實測數據不符的情況下，將幾十個「本輪」「均輪」加到了既有體系上，結果是地心說依然無法自圓其說。

「同向共享」離子通道「摺紙風車」模型

引自UCMS論文：基於鉀離子通道「摺紙風車」模型的啟發性觀點

GHK方程與H-H方程存在原則性缺陷。GHK方程，引用Gibbs-Donnan平衡原理、定場學說是錯誤的，更不適合應用Nernst方程進行計算，而H-H方程引用歐姆定律和膜電導，看似合情合理，實則犯了方向錯誤，並誤導了之後的科學家們，而將Na+、Cl-、K+、Ca2+等離子的濃度的變化量作為模型的主要參數，更是GHK方程與H-H方程的致命缺陷。非常矛盾的是，這些原理和公式不適合被引用的原因，卻被當成了引用的理由。在此基礎上，推演出的GHK方程、H-H方程是缺少科學依據的。「四個參數畫大象，五個參數鼻子晃」，用缺少科學依據的數學模型解釋一個自然科學現象，無論這種解釋多麼完美多麼神秘，其科學性及適用性都應存疑。起步於歐姆定律，結果卻不能與歐姆定律自洽，這不符合奧卡姆剃刀原理——若無必要，勿增加實體。

基於離子學說及GHK方程、H-H方程存在的不足與缺陷，所產生的一系列啟發性觀點，牽涉到了生命科學的根本問題。離子通道可能「同向共享」，H2O通道、K+通道、Na+通道、Ca2+通道可能同屬於一類通道，四種通道蛋白立體結構，很可能是同一個或同一類通道在不同狀態時所表現出的四種不同「構象」，而不是或不代表是四種不同的離子通道。鈉-鉀泵、鈣泵、鈉鈣交換體等可能根本不存在，應用離子學說正反向推演的結論都證明了鈉-鉀泵、鈣泵、鈉鈣交換體的存在是不合理的；應用「摺紙風車」模型原理，對細胞動作電位實驗結果給出了十分合理的解釋，不涉及鈉-鉀泵、鈣泵、鈉鈣交換體，說明了鈉-鉀泵、鈣泵、鈉鈣交換體的存在是不必要的；如果K+漏通道能夠單獨存在，相當於否定了離子學說，K+漏通道應歸屬於「L通道」。

這些觀點涉及到的問題，不但與人類重大疾病的發病原因、治療原則與方法密切相關，而且還可能深刻地影響到生命科學領域科研人員今後的科研方向。論文的觀點均可證偽，如果能夠證明「細胞動作電位下降相，由K+外流所主導」，本文的所有觀點都將是不成立的。反之，本文的系列啟發性觀點將會不可避免地引發生命科學領域的一場革命。

論文中明確指出，今天的生物科學家多以數學模型為基礎來研究生物學問題，並把數學模型當成是生物世界的真實存在。當數學模型與實驗測得的結果不一致的時候，不是首先懷疑數學模型的錯誤，而是用削足適履的方式讓實驗結果去附和數學模型，這種做法的後果就是一場災難，導致了現代生物科學陷入到了一個非常難以自拔的困境，且越陷越深。

論文中也體現了作者對生命科學未來的擔憂。認為，1902年至今生命科學知識的累加，似乎已經到了積重難返的地步。如果基礎理論從根本上就已經存在缺陷，將如何糾正？由誰來糾正？這是生命科學共同體必須面對且無法迴避的一個現實問題。這些尚存異議的「基礎知識」卻被美國當成了「公認」的理論，寫進了世界「最具權威」的優秀生命科學高等教材中和高中主流理科教材裡。例如，美國貝爾主編的《神經科學：探索腦》，美國埃裡克R.坎德爾等著的《神經科學原理》，美國B.艾伯茨等著的《細胞生物學精要》，美國伯魯塞爾等著的《細胞的分子生物學》，美國R.菲利普斯等著的《細胞的物理生物學》，美國奧爾頓·比格斯等著的《生物：生命的動力》……這些世界「最具權威」的生命科學教材，對世界各國的影響是深遠的。目前，世界各國都在面臨教材更改問題。現在，教師怎麼教？學生怎麼學？可以說，美國誤導了全世界。

論文通過對細胞生物電的基礎理論與基礎實驗的梳理，讓學界同仁基本看清了細胞生物電解釋的來龍去脈，其中關鍵性人物是Hodgkin，Huxley，Eccles，Katz，Skou和Agre P.，Mackinon等7位諾貝爾獎獲得者，同時批判性地引用了美國科學院外籍院士、清華大學顏寧（Nieng Yan）有關Na+通道、Ca2+通道以及人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1冷凍電鏡三維晶體結構的論文，使問題變得日益複雜的關鍵時間節點是1949年、1957年、1960年和1988、1998年。作者因此建議，生命科學領域學者對現有生物電知識體系進行再梳理——去偽存真、正本清源，特別要重點關注Hodgkin和Huxley在1952年發表的論文：A Quantitative Description of Membrane Current and its Application to Conduction and Excitation in Nerve。

作者認為，離子學說及依據離子學說所建立的GHK方程與H-H方程，已經沒有修補的價值，被徹底否定和摒棄是一種必然。同時有必要基於Bernstein膜學說提出新的學說和建立細胞動作電位新的數學模型，對細胞生物電發生機制重新做出科學的合理的解釋。同期刊發的《用鉀離子通道「摺紙風車」模型闡釋心肌細胞動作電位發生機制》論文，對當前乃至今後心臟的基礎理論研究和臨床實際，具有深遠影響和重大意義，因為心肌細胞動作電位的研究與神經纖維細胞的研究同等重要，心肌細胞動作電位理論基礎就是神經纖維細胞所形成的「離子學說」。

孫作東研究員介紹，在「新冠」疫情期間，他共撰寫了三篇論文，除了在UCMS同期發表的二篇論文外，還有Conservation Law of Cell Bioelectricity Membrane Area and Ion Inequality Equation Based on Potassium Channel「Origami Windmill」 Model（基於鉀離子通道「摺紙風車」模型的細胞生物電膜面積守恆定律及離子不等量方程），也將擇期在國際期刊上發表。此三篇論文與2015年發表的The Theory of Brain Cell Activation（腦細胞激活論）、2019年發表的The Theory of Dove-like Particles（鳩子論）、Potassium Channel Origami Windmill Model（鉀離子通道「摺紙風車」模型）、Interpretation of Action Potential Generation Mechanism in Cells by Potassium Channel 「Origami Windmill」 Model（用鉀離子通道「摺紙風車」模型闡釋細胞動作電位發生機制）等論文一脈相承，均涉及到了生命科學的基本問題。

這些生命科學基礎理論研究成果與實踐成果相輔相成，縱向得到了國家及黑龍江省、哈爾濱市的支持，特別是國家科技部；橫向得到了企業的支持，尤其是哈爾濱奧博醫療器械有限公司。相關論文中英文版分別在zenodo.org、vixra.org、osf.io以及中國科技論文在線、NSTL國家科技文獻中心、中國科學院科技論文預發布平臺、腦科學網上公開發布。（愛麗/文）