前言：2019年6月27日，NMPA批准禮來公司的新型JAK激酶抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）用於治療對甲氨蝶呤響應不足的中重度類風溼性關節炎，從而成為繼託法替布之後第二個獲NMPA批准的JAK激酶抑制劑。託法替布與巴瑞替尼均已獲英國國家衛生與臨床優化研究院（NICE）的推薦，本文即以NICE的相關意見對託法替布與巴瑞替尼在類風溼性關節炎治療中應用現狀與前景予以了分析。
NICE指南推薦用於類風溼性關節炎治療的藥物匯總信息
NICE目前推薦生物製品類緩解病情的抗風溼藥物（DMARDs）、託法替布巴瑞替尼、阿達木單抗、依那昔普、英夫利昔單抗、certolizumab pegol、戈利木單抗、託珠單抗與abatacept (其中，除certolizumab pegol 與abatacept以外的藥物均已獲得中國NMPA的批准，而且阿達木單抗、certolizumab pegol、依那昔普、戈利木單抗與英昔利夫單抗是TNF‑α抑制劑)聯合甲氨蝶呤用於治療對常規DMARDs聯合的強化治療響應不足的重度類風溼性關節炎。對於符合上述標準但無法服用甲氨蝶呤的患者而言，NICE指南推薦巴瑞替尼、託法替布、阿達木單抗、certolizumab pegol、依那昔普與託珠單抗單獨給藥。指南推薦從最便宜的藥物開始進行治療，而且治療6個月後只有符合EULAR的中度響應標準時才能繼續治療。
對於既往至少採用一種TNF-α抑制劑治療無效的患者而言，NICE針對阿達木單抗、依那昔普、英夫利昔單抗、利妥昔單抗與abatacept與戈利木單抗制訂的技術評估指南推薦採用生物製品類DMARDs利妥昔單抗聯合甲氨蝶呤用於治療重度活動性類風溼性關節炎。然而，對于禁用利妥昔單抗或因為不良反應而停用利妥昔單抗的患者而言，NICE則推薦其使用abatacept、阿達木單抗、依那昔普、英夫利昔單抗、戈利木單抗、託珠單抗、certolizumab pegol或巴瑞替尼聯合甲氨蝶呤。對于禁用甲氨蝶呤或因不良反應而停用甲氨蝶呤的患者而言，NICE的相關指南則推薦其使用阿達木單抗、依那昔普、託珠單抗、certolizumab pegol或巴瑞昔布的單藥療法。NICE指南還推薦託珠單抗聯合甲氨蝶呤用於治療TNF-α抑制劑或利妥昔單抗均治療無效的患者。
JAK激酶抑制劑對於類風溼性關節炎治療的必要性與重要性
多樣性的選擇對於類風溼性關節炎的治療至關重要
委員會聽取的患者專家意見指出，類風溼性關節炎是一種終身的疾病，會嚴重影響患者的生活質量。臨床專家指出，甲氨蝶呤等常規的DMARDs對於許多患者的療法均不盡如人意，此外，這一疾病有時候對患者使用的第一個生物製品類DMARD的響應亦不充分。患者專家與臨床專家均指出，在治療途徑中的不同點使用新的治療方案將有助於改善類風溼性關節炎的治療狀況。臨床專家與患者專家一致認為甲氨蝶呤經常耐受性欠佳，臨床專家指出，根據醫師處方本應使用甲氨蝶呤聯合生物製品類DMARDs的患者中有1/3的患者因副作用而未用藥。因此，委員會認為。多樣的選擇對於類風溼性關節炎的治療至關重要。
託法替布與巴瑞替尼為類風溼性關節炎患者提供了一種具有潛在積極性的新的治療選擇
臨床專家強調指出，託法替布是一種作用機制不同於生物製品類DMARDs的新型治療方案。臨床專家還指出，選擇性抑制JAK1與JAK3將會影響到類風溼性關節炎關節炎發病過程中涉及的多種細胞因子。臨床專家認為，用於治療類風溼性關節炎的種類藥物的不良反應特徵存在有細微的差別，但JAK激酶抑制劑類藥物的不良反應不會影響專家向患者開具這一類藥物處方的願望。而患者專家則指出，JAK激酶治療所帶來的效益可能會大於不良反應。臨床專家還指出，託法替布的動力學作用類似於生物製品類的DMARDs，尤其類似於TNF-α抑制劑類藥物。臨床專家與患者專家另同時強調稱，託法替布的口服給藥途徑對於患者與衛生系統均能帶來重大獲準。患者專家強調稱，因為類風溼性關節炎通常會影響患者的雙手，因此患者通常無法自行注射給藥。患者專家還指出，患者接受注射給藥，則需要停止同時正在進行的某些治療，而且一些治療會造成注射部位反應。NICE認識到，類風溼性關節炎顯著影響患者的生活質量，因此認為需要有新的治療方法，尤其是對於對常規的或生物製品類DMARDs響應不足的患者而言。
推薦意見
NICE針對託法替布與巴瑞替尼用於治療類風溼性關節炎的推薦意見整體相同。
聯合甲氨蝶呤用於治療對常規DMARDs聯合的強化治療響應不足的活動性類風溼性關節炎患者，但需要滿足以下標準：
疾病呈重度（DAS28>5.1）
輝瑞/禮來公司同意給予折扣。
甲氨蝶呤用於治療對包括至少1種生物製品類DMARDs在內的其他DMARDs響應不足，或無法獲取上述DMARDs的活動性類風溼性關節炎患者，但需要同時滿足以下標準：
疾病呈重度（DAS28>5.1），
患者無法獲取利妥昔單抗，
輝瑞公司同意給予折扣。
若符合以上所述的標準，託法替布與巴瑞替尼均可單獨用於因為對甲氨蝶呤存在禁忌或不耐受而無法使用甲氨蝶呤治療的患者。
啟用治療6個月之後只有當採用歐洲抗風溼聯盟（EULAR）的標準判斷出現中度響應時才可繼續治療。
臨床有效性
適用人群
輝瑞公司向NICE提交的資料中分析了託法替布適用的五個不同的亞群患者，包括
1） 對常規的DMARDs響應不足的中度類風溼性關節炎患者；
2） 對常規的DMARDs響應不足而且適用甲氨蝶呤的重度類風溼性關節炎患者；
3） 對常規的DMARDs響應不足而且不適用甲氨蝶呤的重度類風溼性關節炎患者；
4） 對生物製品類的DMARDs響應不足而且適用利妥昔單抗的重度類風溼性關節炎患者；
5） 對生物製品類的DMARDs響應不足而且禁用或不耐受利妥昔單抗的重度類風溼性關節炎患者。
禮來公司向NICE提交的資料中分析了巴瑞替尼適用了的四個不同的亞群患者，基本上與託法替布相同，只是將2）與3）合併為「對常規的DMARDs響應不足的重度類風溼性關節炎患者」。
作為臨床有效性判斷依據的臨床研究概況
作為託法替布治療類風溼性關節炎的臨床有效性判斷依據的Ⅲ期臨床試驗概況如表1所示。
表1
另有臨床證據來自於納入了對常規DMARDs響應不足的中至重度類風溼性關節炎患者的Ⅲ/Ⅳb期隨機化對照試驗ORAL Strategy。
作為巴瑞替尼治療類風溼性關節炎的臨床有效性判斷依據的Ⅲ期臨床試驗概況如表2所示。
表2
有效性結果概要
託法替布聯合甲氨蝶呤治療在對常規DMARDs響應不足的中至重度的類風溼性關節炎患者中的有效性優於常規的DMARDs
NICE委員會對ORAL Standard與ORAL Scan兩項試驗進行審查後認為，兩項試驗中，分別治療6個月後，託法替布治療組滿足ACR20標準的受試者所佔比例均顯著高於安慰劑對照組：ORAL Standard 51.5% vs. 28.3%（p<0.001），ORAL Scan 51.5% vs. 25.3%（p<0.001）。此外，ORAL Standard試驗中，阿達木單抗組治療6個月後滿足ACR20標準的受試者所佔比例也顯著高於安慰劑對照組（47.2% vs. 28.3%，p<0.001）。ORAL Standard 試驗中，連續治療6個月後，託法替布治療組內HAQ-DI得分相對於基線的變化值（−0.55 vs. −0.24, p<0.001）與DAS28≤2.6分的受試者所佔比例均顯著優於安慰劑對照組（6.2% vs. 1.1%，p值未公開）。但ORAL Scan試驗未披露HAQ-DI或DAS28的統計學顯著性結果。
ORAL Strategy試驗中，分別治療6個月後，託法替布聯合常規DMARDs治療組滿足ACR50標準的受試者所佔比例非劣於阿達木單抗聯合常規DMARDs治療組，而託法替布單藥治療組的這一指標則不及託法替布聯合常規DMARDs治療組與阿達木單抗聯合常規DMARDs治療組。基於此，對於對常規DMARDs響應不足的中至重度類風溼性關節炎患者而言，託法替布聯合常規DMARDs的有效性不劣於阿達木單抗聯合常規DMARDs，但優於常規DMARDs的單藥治療效果。
託法替布單藥治療或聯合甲氨蝶呤治療在對常規或生物製品類DMARDs響應不足的中至重度類風溼性關節炎患者中的臨床有效性優於常規的DMARDs
ORAL Sync試驗中，分別連續治療6個月後，託法替布聯合甲氨蝶呤治療組滿足ACR標準的受試者所佔比例顯著高於安慰劑對照組(52.7% vs 31.2%, p<0.001)，而且託法替布聯合甲氨蝶呤治療組第3個月HAQ-DI得分相對於基線的變化值顯著優於安慰劑對照組(−0.46 vs. −0.21, p<0.01)。此外，託法替布聯合甲氨蝶呤治療組第3個月DAS28得分<2.6分的受試者所佔比例也高於安慰劑對照組（9.1% vs. 2.7%，p=0.0038）。
ORAL Solo試驗中，託法替布單藥治療組第3個月滿足ACR20標準的受試者所佔比例（59.8% vs. 26.7%, p<0.001）以及HAQ-DI得分相對於基線的變化值（−0.50 vs. −0.19，p<0.001）均顯著優於安慰劑對照組)，但託法替布單藥治療組第3月DAS28得分<2.6分受試者所佔比例與安慰劑對照組相比無統計學顯著性差異(5.6% vs. 4.4%; p=0.62)。基於此，NICE委員會認為，託法替布聯合常規DMARDs治療對常規或生物製品類DMARDs響應不足的中至重度類風溼性關節炎患者時的有效性優於常規的DMARDs單藥治療效果。
巴瑞替尼在對常規DMARDs響應不足的中至重度類風溼性關節炎患者中的臨床有效性優於常規DMARDs，而且與阿達木單抗相似
RA‑BEAM試驗中，治療12周後，巴瑞替尼4mg聯合常規DMARDs治療組滿足ACR20的受試者所佔比例顯著高於常規DMARDs單藥治療組（OR=3.6，95% CI：2.7~4.7，p=0.001），且稍高於阿達木單抗聯合常規DMARDs治療組（OR 1.5，95% CI：1.1~2.0, p=0.014）。
RA‑BUILD試驗中，巴瑞替尼4mg聯合常規DMARDs治療組滿足EULAR優良與中度緩解的受試者所佔比例也顯著高於常規DMARDs單藥治療組(ACR20的OR=2.5，95% CI：1.7~3.7, p=0.001；EULAR的OR 3.5，95% CI：2.3~5.4，p=0.001)。
巴瑞替尼在對生物製品類DMARDs響應不中的中至重度類風溼性關節炎患者中的臨床有效性優於常規DMARDs
RA‑BEACON試驗中，分別治療12周後，巴瑞替尼4mg聯合常規DMARDs治療組內滿足ACR20標準與EULAR中度或優良緩解標準的受試者所佔比例均顯著高於常規DMARD單藥治療組（ACR20的OR=3.4，95% CI：2.2~5.4，p=0.001；EULAR的OR=3.6， 95% CI：2.3~5.7，p=0.001）。
安全性結果概要
NICE委員會認為，託法替布及巴瑞替尼的安全性特徵與常規的DMARDs相似。該委員會從證據審查組（ERG）處獲悉，Curtis等人的安全性綜述結果顯示，先前採用託法替布治療者的帶狀皰疹病毒感染髮病率高於先前採用生物製品類DMARDs。然而，NICE委員會從臨床專家獲悉，帶狀皰疹病毒感染是JAK激酶抑制劑類藥物所特有的不良反應，並非僅見於託法替布，而且審查中提到的帶狀皰疹病毒感染發生率的升高與託法替布用藥者停藥率的升高無關，這是由於這一不良反應是一種可控制的感染。因此，NICE委員會認為託法替布及巴瑞替尼的安全性特徵處於可接受的水平，而且與常規的DMARDs類藥物相似。
間接的網絡薈萃分析
託法替布
間接比較-網絡薈萃分析結果顯示託法替布的效果與生物製品類DMARDs相似，具體的，根據對常規DMARDs響應不足的患者第20~30周的隨訪數據，網絡薈萃分析結果顯示：
託法替布聯合常規DMARDs所實現的EULAR緩解率優於常規DMARDs單藥療法；
託法替布聯合常規DMARDs所實現的EULAR緩解率與生物製品類DMARDs聯合常規DMARDs的效果相似；
根據對生物製品類DMARDs響應不足的患者第20~30周的隨訪數據，網絡薈萃分析結果顯示，託法替布聯合常規DMARDs所實現的EULAR緩解率與生物製品類DMARDs聯合常規DMARDs的效果相似。
巴瑞替尼
整體而言，網絡薈萃分析結果顯示巴瑞替尼的效果與生物製品類DMARDs相似，具體的，根據對常規DMARDs響應不足的患者第24周的隨訪數據，網絡薈萃分析結果顯示：
巴瑞替尼聯合常規DMARDs所實現的EULAR緩解率優於常規DMARDs單藥治療的效果。
巴瑞替尼聯合常規DMARDs所實現的EULAR緩解率與生物製品類DMARDs聯合常規DMARDs的效果。
根據對生物製品類DMARDs響應不足的患者第24周的隨訪數據，網絡薈萃分析結果顯示：
巴瑞替尼聯合常規DMARDs所實現的EURLAR緩解率優於常規DMARDs單兒給藥的效果。
利妥昔單抗聯合常規DMARDs所實現的EULAR緩解率點估計值優於巴瑞替尼聯合常規DMARDs。
成本有效性特徵
NICE委員會總結的託法替布在各亞群患者中的成本有效性特徵如表3所示。
表3 託法替布的成本有效性特徵
NICE委員會總結的巴瑞替尼在各亞群患者中的成本有效性特徵如表4所示。
表4巴瑞替尼的成本有效性特徵
總結
同一種藥物國內外市場表現大相逕庭的現象非常常見，國內普通患者的購買力與醫保覆蓋率低於發達國家可能是導致上述現象的原因之一。因此良好的成本有效性特徵將可能有助於新藥在中國的市場推廣。
根據NICE的相關指南，目前已在歐美地區上市的兩種JAK激酶抑制劑託法替布與巴瑞替尼用於治療類風溼性關節炎的臨床有效性、安全性與成本有效性均不存在顯著性差異。