迭代上市的JAK抑制劑

2020-12-06 騰訊網

近日（11月20日），禮來與Incyte聯合開發的巴瑞替尼獲FDA緊急使用授權（EUA），與瑞德西韋聯合用於需要輔助供氧、有創機械通氣或ECMO的疑似或確診COVID-19成人和兒童（2歲或2歲以上）住院患者。

巴瑞替尼（baricitinib）是Janus(JAK1/JAK2)激酶抑制藥，除了巴瑞替尼，近幾年JAK抑制劑重磅藥物頻出，在多種疾病中均有效，迎來了發展熱潮，被稱為潘多拉魔盒的蓋子。

JAK抑制劑作用機制

JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，可介導細胞因子產生的信號，並通過JAK-STAT信號通路傳遞下去。大多數細胞中存在兩條傳導細胞因子刺激信號的基本途徑：Ras-MAPK途徑和JAK-STAT途徑。前者在研究多種生長因子的信號傳導中發現，可能主要與傳遞細胞增殖信號有關；後者發現於幹擾素的信號傳導研究中，現在已知在幾乎所有細胞因子如（IL-6、IL-12、IL-10、INF-γ等各類細胞因子）信號的傳遞中，該途徑都發揮著重要的作用。

文獻2：Janus激酶信號轉導和轉錄激活(jaks - stat)途徑

其中IL-6、IL-12、IL-10、INF-γ等細胞因子，若過度釋放發揮病理效應，會介導疾病發展，如IL-6參與RA發病，IL-12介導脊柱關節病發展等。當STAT（信號傳導及轉錄激活因子）被磷酸化後，發生聚合成為活化的轉錄激活因子形式，進入細胞核內與靶基因結合，最終導致細胞功能改變。

圖源網絡

而JAK抑制劑，承擔了潘多拉魔盒蓋子的責任，可選擇性抑制JAK激酶，如同關閉「潘多拉魔盒蓋子」，阻斷 JAK/STAT 通路，讓這條通路不再發揮作用。介導疾病的各路細胞因子傳遞受阻，這也是JAK抑制劑研究火熱的原因。

JAK抑制劑迭代上市

2012年輝瑞研發的JAK抑制劑託法替尼率先上市，目前，全球已獲批上市7款JAK抑制劑，其中2款屬第二代抑制劑。適應症囊括類風溼關節炎（RA）、骨髓纖維化、銀屑病關節炎、潰瘍性結腸炎、移植物抗宿主病等。

此外，由吉利德和Galapagos聯合開發的JAK1選擇性抑制劑filgotinib，此前已在美國遞交新藥上市申請，用於中重度RA成人患者。但它未在原定PDUFA日期獲FDA批准。

國內上市JAK抑制劑有3款。其中，託法替布和巴瑞替尼用於治療類風溼關節炎（RA），蘆可替尼被批准用於治療中危或高危的骨髓纖維化。

在研JAK抑制劑

目前還有多款JAK1、JAK3、和TYK2特異性抑制劑處臨床研發階段，且大多為新一代療法，有11款產品進入III期臨床階段。

其中輝瑞abrocitinib和CTI BioPharma的pacritinib已向FDA提交新藥上市申請（NDA）。Incyte開發魯索替尼乳膏劑和恆瑞選擇性Jak1抑制劑在中國藥企中進度最快。TD-1473依靠其獨特的腸道靶向特性具有獨特的競爭優勢。

結語

顯然，在眾多靶向療法的開發中，JAK是最熱門的靶點之一。JAK抑制劑在國內外仍如火如荼的研發，尤其第二代JAK抑制劑的開發，適應症更為廣泛，擁有極大潛力及市場，尤其在斑禿方面的光明前景，多家公司已拓展研發適應症。

但JAK抑制劑發展仍面臨挑戰。在較高劑量下，產生脫靶效應，引起感染、血脂異常等不良反應。3款上市JAK抑制劑在說明書中都加有黑框警告，託法替尼說明書被FDA要求增加血栓和死亡風險的黑框警告，烏帕替尼和巴瑞替尼有「嚴重感染、惡性腫瘤和血栓風險」。

此外，由吉利德和Galapagos聯合開發的JAK1選擇性抑制劑filgotinib，雖在歐盟和日本獲批，但FDA以安全隱患為由，拒絕批准其上市。Vertex的Decernotinib由於Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中引起中性粒細胞減少而終止研究。

現階段，JAK抑制劑在安全性和耐受性方面的問題亟需解決，若高選擇性抑制劑成功開發，將有望減少潛在風險，催生更多新一代療法。

參考文獻：

1.Schwartz DM, Kanno Y, Villarino A, Ward M, Gadina M, O Shea JJ. JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2017 Dec 28;17(1):78.

2.Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM. JAK-STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects. Drugs. 2017 Apr;77(5):521-546.

3.美國臨床試驗中心官網等

文章轉自：佰傲谷BioValley

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