從沃利替尼上市申請獲受理 談c-Met抑制劑研發現狀

文丨Dopine

近日，和黃醫藥宣布國家藥品監督管理局已經受理沃利替尼（savolitinib）治療間充質上皮轉化因子（MET）外顯子14跳變的非小細胞肺癌（NSCLC）的新藥上市申請。

沃利替尼是和黃醫藥自主研發的一款高選擇性c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑，2011年和黃醫藥與阿斯利康就該藥達成合作協議。據協議，和黃醫藥負責沃利替尼在內地的開發，阿斯利康負責沃利替尼在全球其他國家和地區的開發。

此次沃利替尼的新藥上市申請正是基於其上述開放表現的II註冊研究數據，其中該研究首50名患者的中期數據已於2019年9月舉行的中國臨床腫瘤學會（CSCO）年會上發表。

值得一提的是，這是沃利替尼在國內遞交的第一個新藥上市申請，這很有可能使其成為國內首個獲批的c-MET抑制劑。此外，沃利替尼還被開發用於治療腎癌、胃癌、前列腺癌、結直腸癌等癌種。

關於c-MET

c-MET即間質表皮轉化因子，是由MET基因編碼出來的蛋白，屬於受體酪氨酸激酶（RTKs）家族成員，也叫肝細胞生長因子受體（HGFR）。研究顯示：c-Met信號傳導在多種癌症中調控失常，而其信號通路被異常激活也存在多種機制如c-MET突變、擴增、過表達和HGF過表達。

而MET信號通路在癌症發展中發揮作用的途徑有：1）激活關鍵的致癌途徑（RAS、PI3K、STAT3、β-catenin）；2）促進腫瘤血管生成（從已存在的血管中萌發新血管，為腫瘤提供營養）；3）由於金屬蛋白酶的產生而使細胞解離，通常會導致轉移。

值得一提的是，由於MET信號通路在NSCLC的發生、發展以及EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）的耐藥性方面發揮重要作用，MET已成為繼EGFR、ALK之後NSCLC的又一重要分子治療靶點。

肺癌是全世界很常見的癌症類型，全球每年新發200萬例左右，其中NSCLC大約佔80%，而包括MET 外顯子14跳躍改變、MET擴增以及MET蛋白過度表達在內的MET信號通路改變發生在3％-5％的NSCLC病例中。

對於接受第一代EGFR抑制劑治療後出現耐藥的NSCLC患者，大約50%的患者因發生T790M突變，另外還有10%的患者屬於MET+/T790M-,而對於使用第三代EGFR抑制劑後出現耐藥的患者，大約有30%的患者屬於MET+。c-MET抑制劑的出現將為這類MET+患者提供新的選擇。

三款c-MET抑制劑亮相2020ASCO

然而，2020年之前全球並沒有單獨靶點的c-MET抑制劑上市，但有兩款多激酶包含c-MET靶點的抑制劑獲批，即克唑替尼（靶向ALK、ROS1、MET），和卡博替尼（抑制VEGFR2、RET、MET、Kit等至少9個靶點）。

截止目前，全球已經批准兩款c-MET抑制劑，即德國默克的Tepotinib（商品名為Tepmetko）和諾華的capmatinib（商品名為Tabrecta），其中Tepotinib於今年3月在日本被批准用於治療不可切除、MET外顯子14（MET ex14）跳躍突變的晚期或復發性NSCLC患者，而capmatinib於今年5月被FDA批准用於治療局部晚期或轉移性MET外顯子14跳躍（METEX 14）突變的NSCLC成人患者。

令人振奮的是，上述三款c-MET抑制劑的相關研究同時入選了近期剛剛召開過的2020ASCO大會。其中沃利替尼治療MET 14外顯子跳躍突變PSC（即肺肉瘤樣癌，NSCLC的一個亞型，對放化療不敏感，手術仍是其目前最有效的治療手段）或其他NSCLC亞型的Ⅱ期臨床研究最新結果顯示：61例可有效評估療效的患者使用沃利替尼的ORR為49.2%，DCR為93.4%，DoR為9.6個月。而41例可有效評估療效的MET 14外顯子跳躍突變NSCLC使用沃利替尼的ORR為48.8%，DCR為95.1%，PFS為9.7個月（見摘要號9519）

Capmatinib治療MET 14外顯子跳躍突變或MET高水平擴增NSCLC患者的多中心、非隨機、開放標籤、多隊列的Ⅱ期臨床試驗GEOMETRY mono-1數據顯示：對於MET 14外顯子跳躍突變NSCLC患者，Capmatinib二線治療的ORR為48.4%，DCR達到90.3%，中位DoR為6.93個月，中位PFS為8.11個月（見摘要號9520）。

而Tepotinib用於未經MET靶向治療、MET 14外顯子跳躍突變ⅢB 或Ⅳ期NSCLC患者療效和安全性的單臂、Ⅱ期臨床試驗VISION數據顯示：對於初治型（43例）和經治型（56例）99例經組織活檢或液體活檢MET 14外顯子跳躍突變陽性的患者，Tepotinib的整體ORR為46.5%，DoR達到11.1個月，DCR為65.7%，中位PFS為8.5個月（見摘要號9556）。

因未進行頭對頭研究，無法判斷對於MET 14外顯子跳躍突變NSCLC患者，哪款c-MET抑制劑療效更好，但從現有療效數據上看沃利替尼似乎更勝一籌。

國內c-MET抑制劑研發現狀

近年來，隨著我國新藥研發能力的提高，目前國內多家企業已經開始布局c-MET抑制劑市場，如海和生物的谷美替尼、浦潤奧生物的伯瑞替尼、貝達藥業引進的EGFR/c-MET雙抗MCLA-129、江蘇豪森的HS-10241、恆瑞醫藥的c-MET ADC即SHR-A1403以及復宏漢霖的c-MET單抗HLX55等。

其中谷美替尼是中國科學院上海藥物研究所聯合上海綠谷製藥有限公司向中國食品藥品監督管理總局提交臨床試驗申請的1類化學藥，目前處於治療非小細胞肺癌的II期臨床研究階段。

伯瑞替尼最初由Crown Bioscience研發，後由其剝離出的公司CBT pharmaceuticals與北京浦潤奧生物科技（恆康集團子公司）合作研發（其中北京浦潤奧生物科技負責在中國的開發，CBT負責除中國外的其他地區的開發），擬被開發用於治療非小細胞肺癌（NSCLC）、神經膠質瘤、腎細胞癌（RCC）和肝細胞瘤（HCC）。

HS-10241由江蘇豪森研發，目前處於I期臨床階段，用於治療晚期實體瘤（肝癌、肺癌和胃癌）。