「一孕傻三年」是真的嗎?——聊一聊激素與認知的那些事

作者：Tsai

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「一孕傻三年」的定理似乎已是「飛入尋常百姓家」，但其中的道理卻並非人人皆知。懂得醫學知識的人可能會說，孕期體內激素水平發生變化，應該是激素對認知功能產生的影響。那麼，激素真的會對認知功能產生影響嗎？除了性激素外，其他激素是不是也有這樣的效果？

 

神奇的「通訊」部門

前文（左膀和右臂？——關於「激素」和「神經遞質」，我們聊些基礎的）講到激素是由特定細胞、腺體或器官分泌的，主要通過血液途徑作用於遠處靶細胞並影響其活動的化學物質，是機體正常生理功能實現過程中重要的「通訊」物質；神經遞質是神經元化學突觸中參與信號傳遞的重要分子。而激素在神經系統中可參與神經內分泌調節機制，並具有部分神經遞質樣作用，影響情感、應激、飲食、能量代謝等。認知功能作用我們神經系統高級皮層功能之一，主要與多巴胺、去甲腎上腺素（NE），5-羥色胺、乙醯膽鹼、穀氨酸和GABA等神經遞質相關，那麼激素在此過程中是否也有起效？又是哪些激素與之相關呢？

 

認知功能「再認識」

認知（Cognition），源於拉丁文cognosco，意為「知道（know）」，牛津詞典將其定義為「通過思想、經驗和感官獲得知識和理解的精神行動和過程」，目前人們將其定義為通過形成概念、知覺、判斷或想像等心理活動來獲取信息並將其轉化為知識的過程，即個體思維進行信息處理的心理功能，包括學習、記憶、注意、語言、推理、決策等多種認知過程，分別與腦內不同部位有關（圖1、2）。當這些認知過程出現異常時可出現認知功能障礙，包括神經科常見的阿爾茨海默氏病、輕度認知功能障礙和其他神經精神類疾病等。認知障礙的病因較多，包括遺傳、年齡相關退化、生活方式和環境等，而激素目前也被認為至認知功能的其中一個影響因素。

圖1  認知情感功能在腦內的功能位置

（Frontiers in human neuroscience, 2013, 7: 801.）

 DLPFC=背外側前額葉皮層； VC=視皮層； STS=顳上溝； FG=梭狀回； VMPFC=前內側前額葉皮層；Amy=杏仁核； TPJ=顳頂交界處； ACC=前扣帶回皮層； PMC=運動前皮層； IFG=下額額回； STG=上級顳回； NAcc=伏隔核。

 

圖2  腦內神經連接與和認知功能

（Brain Pathology, 2015, 25(1): 79-98.）

AIT =顳葉下皮質； DLPFC =背外側前額葉皮層； OFC =眶額皮質； PPC =頂葉後皮質；thalamus=丘腦；basal ganglia=基底節。

認知功能與腦內皮質（大腦皮層和海馬體）與深層灰質結構（例如丘腦和基底神經節）及白質纖維之間的複雜網絡相關。在皮層中，錐體神經元連接皮層結構（皮層-皮層）或投影到皮層下區域，產生不同功能（紫線）。幾個特殊皮質區域與認知重點相關，包括DLPFC（工作記憶、計劃和認知靈活性）、OFC（決策和適應性學習），PPC（空間記憶和注意力）和AIT（語義記憶）。丘腦是高度整合結構，與大腦皮層和皮層下相關結構相連（橙線）。基底節接受丘腦層內核和皮質區域（包括額葉、顳下葉和後頂葉皮質）信號輸入，並形成重要的神經迴路，參與執行功能、計劃性學習和工作記憶（藍線）。海馬（未顯示）形成具有新皮層和皮層下結構的迴路，對認知功能包括記憶形成，維持和恢復十分關鍵。

 

激素與大腦

中樞神經系統（CNS）（下丘腦和垂體等）既合成和分泌激素，也是類固醇、性激素等穿過血腦屏障後實現負反饋調節作用的靶器官，而激素在生長發育、衰老、免疫、繁殖等過程的信號傳導途徑起著核心作用。激素水平和功能會隨年齡而變化，包括控制激素分泌的中樞機制變化引起的周圍腺體減少、中樞抑制減弱、晝夜節律改變等，從而引起多種心理和生理方面改變；此外，種族、社會地位、生活方式、心理因素、社會支持等因素也影響激素分泌。

年齡是影響認知功能的重要因素。研究顯示，隨年齡增長，個體認知功能呈現下降趨勢，主要表現為反應速度、推理能力和各種記憶功能的下降；此外，積極情感體驗、情緒調節和問題解決等社會情感功能可隨年齡增長呈現提高或穩定趨勢。

目前研究認為，性激素（雌激素、孕酮和睪酮）、腎上腺皮質激素（皮質醇）、催產素、催乳素等激素與認知功能相關，而下丘腦-垂體-腎上腺皮質激素軸（HPA）和下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）是其重要的兩條機制通路。

 

皮質醇與認知

皮質醇是應激時HPA軸釋放的類固醇激素，有對於機體完成對環境的適應性反應。此外，皮質醇受體在CNS中多個區域有分布，包括涉及情感反應的邊緣結構（海馬、下丘腦、杏仁核）和執行功能中心區域（前額葉皮層和扣帶回皮層），對情緒、注意和記憶等可產生不同程度的影響。

皮質醇對認知功能的影響可能呈劑量依賴性。皮質醇適度、適量升高是可提高參與認知操作的大腦區域的協調性，從而增強學習動機、提高幫助改善認知。當急性應激引起皮質醇水平過高時，可造成神經元澱粉樣變及tau蛋白磷酸化，從而影響認知功能；慢性應激引起皮質醇持續性升高，造成少突膠質生成過多，髓鞘生成過度和海馬神經元減少。

近來研究發現，清晨內源性皮質醇水平與認知的加工速度、執行功能之間存在負相關；而壓力或氫化可的松引起的皮質醇水平升高與抑制性控制、空間學習之間存在正相關；皮質醇還可幫助鞏固記憶，但卻更易影響記憶再現能力。在年齡增長過程中皮質醇水平和節律會發生變化——皮質醇平均水平隨著年齡增長而逐漸升高，而期其在一天內的下降程度會隨之減少；此外，老年人的皮質醇應激反應通常比年輕人強，女性受影響更明顯，但也有不一致結論，體現了激素應激反應複雜性。研究表明，與年齡相關的內源性皮質醇水平升高與記憶力和執行功能下降有關；長期暴露於皮質醇會導致老年個體海馬萎縮和認知障礙。此外，社會支持及心理精神因素可影響皮質醇分泌，孤獨症患者HPA軸興奮性更高，加速衰老過程，反過來影響認知功能。

圖3  應激時下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸反應及其對大腦的影響

（Frontiers in psychiatry, 2013, 4: 80.）

HPA軸激活後在腦內激活杏仁核（amygdala）產生焦慮情緒，並通過神經元投射到腦室旁核（PVN）將應激反應放大。海馬（hippocampus）在應激源評估中起重要作用，並參與皮質醇受體（GR）負反饋調節。下丘腦分泌促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）和精氨酸加壓素（AVP），促進腎上腺皮質激素（ACTH）合成和分泌，ACTH可刺激腎上腺釋放糖皮質激素。這些激素在整個身體和大腦中循環，並與細胞內核甾體受體結合。海馬鹽皮質激素（MR）受體接受應激反應，而海馬、PVN和垂體前葉的GR終止應激反應。 GR進一步使編碼伴侶蛋白的FKBP51反式激活，該蛋白通過快速的細胞內負反饋環降低了GR活性。

 

性激素與認知

性激素對男女生理特徵的表達上起重要作用，同時也影響認知和社會情感功能。

1. 性激素對大腦結構的影響

類固醇激素是維持大腦發育和可塑性的重要營養因子，主要參與軸突生長、髓鞘形成、促進神經網絡形成。研究發現，雌激素對額葉、海馬等結構具有神經保護作用；雌激素受體在海馬、杏仁核和大腦皮層均有分布，參與記憶、認知和空間任務。卵巢激素（雌激素、孕酮）可增強人類大腦皮層-皮層、皮層-皮層下纖維連接，從而影響認知及情感表達。相比年輕健康女性，絕經後女性腦室更大、腦脊液更多、灰質更少，而在補充雌激素後接近年輕時水平。

圖4  女性下丘腦-垂體-性腺軸與大腦功能聯繫

（Journal of Neuroscience, 2005, 25(24): 5740-5749.）

GnRH=促性腺釋放激素；LH=黃體生成素；FSH=卵泡刺激素；BS=腦幹；CB=小腦；CC=胼胝體；FC=額葉皮層；HIPPO=海馬; HYP=下丘腦； PIT=垂體；THAL=丘腦。

下丘腦中（藍色）分泌GnRH，刺激垂體（紫色）釋放LH和FSH，後者作用於卵巢受體，以調節性類固醇激素的產生和釋放以及卵泡生成和排卵。性激素釋放到循環系統對身體其他部位產生作用，並對下丘腦和垂體產生反饋調節。此外，性激素對非生殖性大腦區域產生調節作用，包括前額葉皮層、海馬、丘腦和腦幹。生殖和非生殖大腦區域之間的通訊通過下丘腦與其他中樞神經系統連接的神經迴路產生（淺藍色箭頭）。該迴路同時涉及GnRH神經元對下丘腦的穀氨酸能信號輸入。

 

2. 性激素對大腦功能的影響

卵巢激素的水平對言語記憶和外顯記憶再現也有重要意義，雌激素補充治療可防止神經退化。如雌激素對阿爾茨海默病(AD)患者認知功能具有改善作用，但在已出現症狀的患者中，補充雌激素反而會加速疾病進展，且雌激素對女性AD患者的治療價值未得到驗證。因此女性AD患病率高於男性可能與絕經期卵巢激素突然減少有關。

睪丸激素水平與認知功能的關係存在爭議，但目前研究發現，睪酮在改善男性AD患者空間記憶和整體生活質量上存在一定價值。部分研究表明，睪丸激素對老年男性有神經保護作用，但可能存在一個最佳睪酮水平，超過該水平可能起負面作用。在作用機制上，睪酮的神經保護作用可能通過其在大腦中轉化為雌激素有關；也可能是由於睪丸激素直接與雄激素受體密度高的部位如海馬（與記憶形成有關）結合。

除認知功能外，性激素還被證明可影響社會情感功能，如女性比男性更善於情感表達、識別他人面部表情。在女性生理周期內，特定時期的激素水平與女性消極情緒出現相關，如經前焦慮障礙——在面對選擇產生的消極情緒刺激時，與經後期女性相比，經期前（雌孕激素水平較高）女性前側眶額皮層激活增加、外側眶額皮層激活減少。睪丸激素水平升高與同理心減少、攻擊性增加有關，同時可對社會情感功能產生負面影響。性功能低下的男性中抑鬱症發病率較高，但女性睪酮水平較男性更低，使其對睪酮水平變化更加敏感。

 

催產素與認知

催產素是一種具有外周和中樞功能的神經肽。在人類中，催產素主要與分娩和哺乳有關，但在其他器官中也發現了受體，動物研究發現，催產素可影響神經生長，參與調節認知和社會情緒功能。此外，加壓素與催產素一樣產生自下丘腦，由神經垂體分泌，兩者可相互作用，彼此影響，因此，加壓素水平也間接參與認知及情感功能的實現。

目前研究認為，催產素主要影響非社會認知功能，如對非社交信息的潛在遺忘作用。既往病例報導稱，服用單劑量催產素後患者的言語記憶出現惡化；經腹催產素使用超過4周後強迫症患者出現明顯健忘；精神分裂症患者經鼻內注射催產素3周後非社會非文字記憶功能改善，體現了其對短期記憶的顯著影響。

催產素可以改善社會記憶，包括增強面部情緒識別功能、影響社交方式、依戀過程。催產素在增強社會獎勵神經迴路的激活、增加社會刺激的顯著性、減少社會焦慮、促進社會交往等方面起到作用。鼻內催產素（intranasal oxytocin）使用被證明可增加面部可信度和吸引力評分、人際信任和承擔社會風險意願。同時，催產素與皮質醇可相互影響，社會關係、性別、個體特異性體質也可以影響血漿中的催產素水平。

 

甲狀腺激素與認知

甲狀腺激素（TH）在動物和人體器官系統（包括大腦）生長、分化和代謝過程中起關鍵作用。下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）刺激垂體前葉釋放甲狀腺刺激激素（TSH），促進甲狀腺分泌兩類酪氨酸類激素——甲狀腺素（T4）和三碘甲甲狀腺氨酸（T3）。T4轉換為T3（效價是T4的3-4倍），約99.97％的T4和99.7％的T3與血漿蛋白結合，只有T4和T3的游離或未結合部分（fT3、fT4）才能在細胞水平上發揮生物活性，神經內分泌反饋機制（下丘腦-垂體-甲狀腺軸，HPT軸）使T3、T4維持正常水平。在生長發育過程中，TH有助於大腦皮層和皮層下神經元的發育和遷移，促進神經發生、軸突生長、樹突狀分支、膠質分化和遷移，在妊娠後期促進髓鞘形成，促進大腦成熟（圖5）。妊娠期缺碘可導致胎兒神經系統發育紊亂，導致克汀病；而妊娠期孕婦甲狀腺功能障礙可導致兒童神經智力障礙。

圖5   TH在大腦發育過程中的作用

 

正常TH水平對於維持各種生理和認知功能（如注意力，記憶力和情緒）十分關鍵。甲狀腺功能低下時可表現出認知和情感功能障礙，包括注意力、視覺、記憶、語言、執行功能障礙及抑鬱。嚴重減退時可引起類似於阿爾茨海默氏病（AD）的症狀，如記憶力減退、神志不清、遲鈍、偏執型抑鬱症、幻覺等。而甲狀腺功能亢進可引起抑鬱、焦慮、易怒和情緒低落。目前研究認為，fT 4升高有助於提高視覺空間/視覺建構能力和學習/記憶，高水平總甲狀腺素（tT 4）在精神運動速度方面表現更好；相反，高水平T 3與良好的視覺空間/視覺建構能力和心理運動速度有關。

TH與認知功能機制目前仍在探究中。目前研究認為，T3可調節血清素水平，且可與核α和β受體結合，觸發線粒體中的蛋白質合成並影響基因轉運；T4與星形膠質細胞中神經元肌動蛋白聚合有關。

圖6  TH在腦內作用途徑

TH通過兩種途徑進入大腦——① 通過血腦屏障的內皮細胞通過OAT1P1C轉運蛋白進入星形膠質細胞足突末端(紅色)，進入星形膠質細胞後，T4可通過脫碘酶2（Dio2）轉化為T3，通過MCT8轉運蛋白進入神經元(藍色)。② 循環中T4和T3也可能通過這些轉運蛋白通過星形膠質細胞末端足突間隙直接進入神經元和星形膠質細胞。表達甲狀腺激素受體（TRs）的少突膠質細胞(紫色)也是中樞神經系統中TH細胞的常見靶點。

 

其他神經遞質及激素可產生相互影響。女性更易出現甲狀腺疾病，可能與雌激素對THs的作用有關，雌激素可抑制HPT軸作用，導致甲狀腺分泌的TH比男性多，使得甲狀腺增大可能性更高。

 

性別在激素水平及其功能上的作用

不同性別個體體內激素水平存在差異，對疾病發病率及社會功能產生不同影響，在年齡增長過程中作用更加明顯。既往研究認為，激素在女性個體中主要影響言語流暢性、知覺速度、精細運動技能、語言記憶和語言學習，而在男性個體中主要影響視覺空間能力、數學問題解決能力和視覺記憶能力。

除性激素外，皮質醇也具有性別特異性效應，如在認知和社會情感領域，老年女性和年輕男性更易受皮質醇影響；皮質醇與老年男性海馬體積減少有關，但與老年女性無關。在應激時，血漿皮質醇水平老年女性更高；而唾液皮質醇水平老年男性更高，年輕男性比年輕女性高，年長男性比年長女性低，可能與絕經後婦女雌激素的變化有關。既往研究發現，與絕經前相比，絕經後HPA軸對社會心理壓力反應增強，在服用雌激素後抑制了HPA軸活動，對降低絕經後婦女的皮質醇高反應性可能有益。

催產素在不同性別個體中具有不同作用，主要影響對情緒移情反應、對情緒圖像和面容反應、會話親密和眼神接觸、冒險、對社會壓力的情緒和心血管反應、親屬關係和競爭認知等，可能與與兩性生殖需求和生存策略有關，如女性更傾向於「照顧和交朋友」，而男性更傾向於「競爭和失敗」。此外，催產素作用與性激素、類固醇等存在相互影響。

 

小結

目前認為，激素對認知功能存在影響——長期高水平的應激激素（皮質醇）對可對大腦產生神經毒性作用，主要對認知和社會情緒功能產生負面影響；而雌激素和睪酮對認知功能具有神經保護作用，但在一定條件下與其他激素相互作用下可降低親社會性；催產素對社會情感功能有益，但存在多種混合效應，需要結合社會、政治及文化背景，及性別、遺傳等多種因素進一步研究論證。

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