Nature 封面：科學家用「重編程」逆轉生命之鐘，恢復小鼠喪失的視覺

1951 年 12 月 6 日，英國著名動物學家、1960 年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者 Peter Brian Medawar 在倫敦大學學院發表了題為《一個未解決的生物學問題》（An Unsolved Problem of Biology）的就職演講。次年，與這次演講題目同名的書籍出版，被後世認為是現代關於衰老問題研究的開創性著作。

關於衰老，Peter Brian Medawar 提出了兩種解釋：一是生物學角度的「先天衰老」，即衰老是生物必經的過程；二是物理學角度的「衰老磨損」，即衰老是一種累積效應。

在第一種解釋之下，衰老和死亡由物種進化決定，目的是為年輕一代騰出空間——我們的生命進程中有一個「主時鐘」，倒數著我們能自然存活的時間。

在世人看來，衰老這件事情，雖然很無奈，但也無法改變。

不過，2020 年 12 月 3 日最新一期《自然》雜誌封面論文揭示了衰老的機制，並指出了與年齡有關的神經疾病的有效治療靶點。

這似乎在告訴我們：生命之鐘並非完全不可逆轉。

重新改變細胞的命運

這篇論文題為 Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision（通過重編程技術恢復年輕的表觀遺傳信息及視力）。

論文作者來自於哈佛大學醫學院（Paul F. Glenn 衰老生物學中心、神經科、Schepens 眼科研究所、遺傳學系）、哈佛大學 Wyss 生物啟發工程研究所遺傳學系、耶魯醫學院病理學系、麻省總醫院癌症中心、加州大學洛杉磯分校大衛·格芬醫學院人類基因學系、澳洲新南威爾斯大學醫學院藥學系，可謂強強聯合。

逆轉衰老時鐘，科學家們利用到的是重編程技術。

重編程即 reprogramming，指在不改變基因序列的前提下，通過表觀遺傳修飾來改變細胞的命運。

那麼「表觀遺傳」又是什麼？

舉個例子，一對基因完全相同的同卵雙生雙胞胎，從小生活的環境也完全一樣，但長大後他們的性格、健康狀況等表徵還是會存在不小的差異。

就是說，即便 DNA 序列沒有變化，生物體的表型卻有了改變。

因此，科學界提出了與經典遺傳學相對應的「表觀遺傳學」——他們認為，基因組既包含 DNA 序列提供的遺傳信息，還包含著一類用於修飾基因組 DNA 的遺傳信息，何時、何地、以何種方式應用 DNA 遺傳信息，都靠這種遺傳信息下發指令，而這就是所謂的表觀遺傳信息。

在這篇論文中，科學家們指出，生物之所以會衰老，一個原因就在於表觀遺傳噪聲（epigenetic noise）的積累，這種噪聲會破壞基因的表達模式，導致組織機能和再生能力下降。隨著時間流逝，恰恰是這樣的噪聲積累構成了衰老時鐘的基礎。

基於此，科學家們提出的問題是：老年人體內是否還保留著恢復表觀遺傳所需的信息？如果是的話，身體組織功能又能否被改善呢？

抱著這樣的問題，科學家們開始了改變細胞命運的嘗試。

將不可逆變成可逆

論文介紹，中樞神經系統的機能和再生能力會隨年齡增長逐漸下降，神經元會逐漸退化，損傷也不再能恢復。

科學家們此次將眼睛作為中樞神經系統組織的一種模型進行試驗，結果表明，三種轉錄因子可使視神經元重返年輕。

具體來講，科學家們用腺相關病毒感染小鼠的視網膜神經節細胞，利用遺傳工程改造病毒，誘導了一組「山中因子」（Yamanaka factor），即轉錄因子（包括 Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc 四種），旨在觸發成熟細胞重返不成熟狀態。

可能一些人對「山中因子」並不陌生——2012 年，因對體細胞重編程技術的研究，時任京都大學教授的生物學家山中伸彌（Shinya Yamanaka）獲得了諾貝爾生理或醫學獎。

山中伸彌發現，「山中因子」可被轉變為誘導性多功能幹細胞（iPSC），這種細胞類似於胚胎幹細胞，可無限分化，轉變成我們體內的任何一種細胞。

因此，這種方法被認為可能會實現返老還童。

但據《自然》報導，這種方法通常會在體內帶來危險，原因就在於它會給細胞帶來一些不需要的特徵，造成腫瘤或死亡。

幸運的是，此次科學家們發現，捨棄 c-Myc 基因後，僅通過三種轉錄因子 Oct4、Sox2、Klf4（科學家們將其統稱為 OSK）的表達，上述風險可被規避。

如下圖所示，科學家們測試了感染的視網膜神經節細胞在細胞軸突被壓碎時再生的能力。結果表明，在視神經損傷後，表達 OSK 的病毒引發了視網膜神經節細胞的再生長和長距離軸突伸展，不論是細胞特性、視網膜腫瘤的形成或是任何其他不良影響，都沒有明顯改變。

最終的結果是，小鼠視網膜神經節細胞中 OSK 的異位表達恢復了 DNA 的甲基化模式和轉錄物，促進了軸突的損傷後再生。

這一研究表明，即使軸突受損傷後，它們也可以在不同時間點誘導 OSK 的表達，改善視網膜神經節細胞的存活和再生。而此前幾乎所有用於增強視網膜神經節細胞存活和軸突再生的技術都必須在視神經損傷之前進行，僅僅是這一點就沒法與治療過程兼容。

據了解，OSK 的作用在較為年長的動物中可見，說明上述方法可以完全恢復成熟視網膜神經節細胞的再生能力。

利用這樣的方法，科學家們在一隻患有青光眼的小鼠和一隻老年小鼠身上，分別實現了視力喪失的逆轉。

值得一提的是，青光眼作為三大致盲眼病之一，是一種不可逆的疾病。將不可逆變成可逆，可謂是醫學界的一項重要成就，《自然》也表示：

這項研究是該領域的一個裡程碑。

當然客觀來看，雖然現有結果表明 OSK 可能會重編程跨物種的大腦神經元，OSK 對於人類的作用仍有待檢驗。

電影《班傑明·巴頓奇事》中，男主由衰老走向年幼，看似是從終點走向起點，然而奇幻的一生仍要經歷生離死別和諸多遺憾，最終以一個熟睡的嬰兒姿態和世界告別。

過去幾十年裡，科學家們一直相信逆轉生命之鐘是有可能的。如今看來，眾人所設想的那個時代好像就要來了，或許未來人類能夠少一些遺憾吧。

引用來源：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2975-4

https://www.nature.com/articles/d41586-020-03119-1

http://nautil.us/issue/36/aging/physics-makes-aging-inevitable-not-biology

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