香港大學瑪麗醫院的袁孟峰教授等人的研究中發現HBV RNA陰性的患者病毒學復發率也高達36.6%，這與南方醫科大學南方醫院樊蓉教授等人的研究是相違背的，其發現與HBV RNA陽性的患者病毒學復發率較高（33.3%）相比，HBV RNA陰性慢B肝患者的病毒學復發率則較低（8%）。且現有研究還並未明確驗證HBV RNA< 44.6 U/L是適合NA治療患者停藥的閾值。
循環中的HBV RNA表示病毒複製的持續性或共價閉合環狀DNA（cccDNA）的活性，因此，HBV RNA陽性患者的復發率較高（52.1%~93.2%）。然而，任意的閾值可能局限於不同檢測方法的檢測下限。因此，具有可檢測的HBV RNA的患者不是研究停藥後持續病毒學應答的合適隊列，而對僅為HBV RNA陰性的患者進行分析可能會給出更實用的結果。
基於HBV RNA測定尚未標準化，以及這些檢測方式在敏感性、特異性以及RNA種類（前基因組RNA與亞基因組RNA）的檢測方面存在異質性，如果討論其局限性是有價值的。然而這種異質性可能影響HBV RNA測定的臨床表現，並導致研究之間的差異。
HBsAg< 200 IU/mL預測NA治療持續應答不安全
HBsAg清除是慢B肝患者理想的治療目標，而低HBsAg意味著HBV病毒處於良好的免疫控制階段。該研究中納入的人群為HBsAg< 200 IU/mL，有系統綜述研究顯示，定量HBsAg< 100 IU/mL的患者復發率較低，為9%-19.6%，HBsAg> 100 IU/mL時復發率為31.4%-86.8%。因此，<200 IU/mL的臨界值對於預測持續應答可能是不安全的。
且該研究將HBV DNA> 2000 IU/mL作為病毒學復發的標準，若HBV DNA< 2000 IU/mL則不予考慮。然而實際任何增加的HBV DNA都與臨床疾病進展相關，因為這些患者處於持續HBV複製的風險中，伴隨著炎症的再激活、纖維化和肝癌的疾病進展。HBV RNA、HBsAg和HBcrAg聯合預測停藥是最合適的策略
該研究認為HBV RNA和HBsAg在聯合預測復發方面有較好的效果，僅有9.1%的患者復發。然而，該研究未收集到足夠的這類研究對象來得出這些結果。雖然只有少數慢B肝患者屬於這一群體，但他們是研究停藥預測因素的理想人群。此外，已有研究表明，HBcrAg確實可以預測NA停藥後的臨床復發情況，且發現與cccDNA的相關性優於HBsAg和HBV RNA，與HBeAg狀態無關。因此，這三種標記物的聯合可能是預測停藥的最合適的策略。
肝霖君有話說
對於核苷是否能停藥也存在較大的爭議，一方面是因為核苷停藥後復發風險很高，因此支持長期服用；另外一方面是因為有非常小的一部分患者有停藥後的獲益，因此現在研究核苷停藥的預測因子也成為了熱點。但從機理上來講，HBV RNA來預測核苷停藥肯定是不可靠的，HBV RNA陰性並不意味著其不會復發，這和HBV DNA陰性並不能預測其不會復發一個道理，因為源頭上cccDNA仍然存在，包括整合的DNA，那麼復發風險就會存在。
又如最近Assembly的首個核衣殼抑制劑ABI-0731的II期臨床失敗，因為其設計的主要療效指標為停藥後的持續病毒學應答，僅僅對HBV DNA和RNA的抑制如何能保證其停藥後的持續病毒學應答呢？
因此，也正如本文作者所說HBsAg是很重要的停藥指標，<200 IU/mL不可靠，肝霖君認為<100 IU/mL仍然不太可靠。正是由於核苷在HBsAg清除上作用不大，研究者們才會去探索加上HBV RNA或者HBcrAg等指標聯合來預測停藥，而實際上大家都知道HBsAg陰轉才是目前最好的停藥標準，如果核苷達不到，那為何不聯合幹擾素來嘗試追求臨床治癒呢？除非都搞不定了，又迫切要停藥，那可以用其他指標來嘗試聯合預測。
參考文獻：
[1] Seto WK, Liu KS, Mak LY, et al. Role of serum HBV RNA and hepatitis B surface antigen levels in identifying Asian patients with chronic hepatitis B suitable for entecavir cessation[J]. Gut, 2020.
[2] Meena BL, Premkumar M, Roy A, et al. Is HBV RNA a valid marker for predicting sustained viral response for nucleoside analogue cessation?[J]. Gut, 2020.