作者：周淼，李祥，楊旭東，天津市中醫藥研究院附屬醫院，天津康復療養中心
帶狀皰疹（Herpes zoster，HZ）是由水痘-帶狀皰 疹病毒（VZV）引起的急性皰疹性皮膚病。HZ 急性期 積極治療後仍有約 5%～30%的患者會發生帶狀皰 疹後遺神經痛（PHN）。PHN 是指皮疹癒合後持續 1 個月及以上的疼痛[1]，是 HZ 最常見的併發症。這種 併發症在 60 歲以上的老年患者中更為常見，尤其 是伴有基礎疾病的老年人。機體免疫力低下時，脊 神經感覺支易發生嚴重變性甚至損毀，導致感受疼 痛的閾值降低，機體痛覺超敏，發生 PHN 的比例也 會明顯增高。 PHN 的治療主要包括藥物治療及微創介入治 療（神經阻滯、神經毀損、脈衝射頻及臭氧療法）。藥 物治療是最基本和最常用的方法，目前推薦一線治 療 PHN 的藥物有鈣離子通道調節劑（如普瑞巴林， 加巴噴丁）、三環類抗抑鬱藥以及 5%利多卡因貼 片。其他治療用藥包括阿片類鎮痛藥、曲馬多、局部 辣椒素、A 型肉毒毒素等。除此之外還有很多新興 藥物正在進行臨床試驗。本文將對目前 PHN 的治 療及預防藥物進行綜述。
1 一線治療用藥
1.1鈣離子通道調節劑 鈣離子通道調節劑是美 國食品藥品監督管理局（FDA）批准的 PHN 的一線 治療藥物，代表藥物有加巴噴丁和普瑞巴林[2]。二者 可與電壓門控鈣離子通道（VGCC）的 α2δ 亞基結合， 減少興奮性神經遞質的過度釋放。
1.1.1加巴噴丁 加巴噴丁結合到 VGCC 的 α2δ 位點，調節鈣的流入從而減少興奮性神經遞質的釋 放，相應地增加了對神經元 γ-氨基丁酸（GABA）的 刺激和穀氨酸釋放的抑制。2002 年 FDA 批准加巴 噴丁用於皰疹或神經痛的治療。加巴噴丁治療 PHN 安全有效，但是起效較慢，達到藥物有效濃度所 需劑量較大，所以對於難治性 PHN 常不主張大劑 量單獨用加巴噴丁治療。有學者認為口服加巴噴丁 1 200～3 600 mg/d 作為維持量治療中重度 PHN 持續 4～12 周[3]。加巴噴丁呈非線性藥物代謝動力學特點， 其生物利用度與其劑量成反比。有研究表明超過 通信作者：楊旭東，E-mail：ltong1999@163.com 1 800 mg 的劑量對緩解疼痛沒有顯著的益處，只會增加頭暈、嗜睡等不良反應的發生[4]。加巴噴丁治療 PHN 雖然有效，但是也有一些局限性。由於加巴噴 丁半衰期短（5～7 h），需給藥 3 次/d，導致患者依從 性較低。加巴噴丁有戒斷反應，症狀包括煩躁，發 汗，噁心，嘔吐，震顫，心動過速，高血壓，失眠和癲 癇等，一般發生在停用藥物後 12 h～7 d 內[5]。
1.1.2普瑞巴林 普瑞巴林是第二代鈣離子通道 調節劑，與 α2δ 亞基的親和力更強。2005 年 FDA 批 準普瑞巴林用於糖尿病性外周神經痛及 PHN，也是 FDA 批准的首個可同時用於 2 種神經痛治療的藥 物。普瑞巴林作用機制與加巴噴丁相似，但安全性 和有效性優於加巴噴丁。這是因為普瑞巴林有更好 的生物利用度及更快速達到血藥濃度。普瑞巴林 在口服藥物 1～1.5 h 後血漿藥物濃度達到峰值，24～ 48 h 血藥濃度達到穩態，因此普瑞巴林的用藥劑量 比加巴噴丁更低。普瑞巴林和加巴噴丁最常出現的 不良反應是嗜睡、頭暈、口渴、外周水腫等。但是這 些不良反應會隨著治療的進行自行緩解，所以不必 終止治療。所有用藥應遵循夜間起始、逐漸加量和 緩慢減量的原則。
1.2三環類抗抑鬱藥（TCAs） 治療 PHN 的抗抑 鬱藥有 TCAs 和 5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑 製劑 （SNRIs）。選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑 （SSRIs）如：舍曲林、帕羅西汀等，僅用於治療抑鬱 症，而對慢性疼痛無效。 TCAs 通過阻斷突觸前膜去甲腎上腺素和 5-羥 色胺的再攝取，阻斷電壓依賴鈉離子通道和腎上腺 素能受體，調節疼痛下行通路來發揮鎮痛作用。 TCAs 治療 PHN 最常用的藥物為阿米替林，其鎮痛 作用在服藥後 1～7 d 起效，而抗抑鬱作用通常需要 2 周。用 TCAs 治療 PHN 時患者耐受性差，由於其抗 膽鹼能作用較強，大部分患者對 TCAs 有輕微的不 良反應，如口乾、便秘、尿瀦留、視力模糊、體位性低 血壓、性功能障礙等。嚴重者會產生很強的心臟毒 性，有缺血性心臟病或心源性猝死風險。TCAs 在治 療 PHN 中的有效性已被證實，而 SNRIs 對 PHN 的 療效還有待進一步驗證。較常用的 SNRIs 如文拉法 辛、度洛西汀等。 目前，鈣離子通道調節劑和 TCAs 是 PHN 一線 的治療藥物，但是由於不良反應較多，患者耐受性 差，藥物起效較慢等一些原因，導致其效果並不十 分理想。
1.3局部利多卡因 利多卡因是一種局部麻醉 劑，通過阻滯電壓依賴鈉離子通道，降低初級傳入 神經疼痛感受器產生的異常衝動來發揮鎮痛作用。 5%利多卡因貼劑每日敷貼 12 h，敷貼後，約 3%的利 多卡因進入全身循環，在心臟、腎和肝功能正常的 人中低於毒性濃度。利多卡因貼劑易穿透皮膚，起 效快，作為一種外用藥物，全身不良反應少、易耐 受，是合併多種基礎疾病老年患者的最佳選擇。利 多卡因貼劑引起的不良反應為皮膚瘙癢、紅斑、皮 炎等。除了臨床一線治療用藥的 5%利多卡因貼劑 Lidoderm 外，ZTlido 是新一代 1.8%利多卡因貼片， 黏附性比 5%利多卡因貼劑更強，在適當的運動中 也能較好黏附[6]，但在療效上並無優勢。 Tan 等[7]研究了靜脈滴注利多卡因治療 PHN 的 療效，證實利多卡因組的的疼痛評分和患者平均住 院天數較對照組減少，差異有統計學意義。
2 其他常用治療用藥
2.1 阿片類鎮痛藥 常用藥物為羥考酮、嗎啡、美 沙酮和芬太尼。阿片類藥物濫用和藥物依賴是人們 比較擔心的問題。長期使用阿片類藥物會出現便 秘、噁心、嘔吐、睏倦、呼吸抑制等不良反應，但在用 藥後 1～2 周內可能發生耐受，一般使用不超過 8 周。如出現成癮性，需逐步停藥。臨床上有時用其作 為輔助治療，在較低劑量時可立即達到緩解疼痛的 療效，而其他一線藥物需要逐漸增加至治療劑量。
2.2 曲馬多 曲馬多是作用於中樞 μ 受體的弱阿 片類藥物，其還可以抑制 5-羥色胺和去甲腎上腺素 的再攝取。因此，其既有阿片類藥物的特性，又有 TCAs 的特性。在較高劑量下，曲馬多會增加癲癇發 作的風險，因此，使用曲馬多治療有癲癇發作史的 患者時應謹慎。曲馬多的有效性較阿片類藥物差， 但耐受性較阿片類藥物好，不良反應與阿片類藥物 類似，如噁心、嗜睡、便秘、頭暈，也會發生藥物依 賴，停藥時需逐漸減量停藥。由於其還有 TCAs 的特 性，曲馬多對於有心臟問題的患者是更好的選擇。 曲馬多不能與 5-羥色胺能藥物同時使用，以避免 5-羥色胺症候群的發生。
2.3 局部辣椒素 辣椒素是從植物中提取的一種 可用於止痛的成分，是辣椒素Ⅰ型受體（TRPV-1） 的選擇性激動劑。辣椒素與 TRPV-1 受體結合後會 產生燒灼感，通過可逆性地降低神經纖維的敏感性 來發揮鎮痛作用[8]。外用辣椒素後局部有短暫的熱痛過敏和燒灼感，隨後熱痛閾值恢復正常。 目前市場上已有含低濃度辣椒素的非處方藥 （OTC）產品用於治療 PHN，比如 0.025%、0.075%、 0.04%的辣椒素製劑，每日需多次給藥。NGX-4010 是高濃度的 8%辣椒素貼片，只需 1 次敷貼 30～90 min 可緩解神經性疼痛。Qutenza 是 2009 年首個經 FDA 批准的含有高濃度合成純辣椒素的處方藥。一項 Meta 分析結果表明 2 種濃度的辣椒素均能減輕患 者的疼痛[9]。另一項研究結果表明，NGX-4010 單次 貼敷 60 min 治療 PHN，在疼痛緩解程度和患者生活 質量改善方面均優於低濃度（0.04%）辣椒素製劑，療 效可維持 12 周[10]。停用 NGX-4010 後如果疼痛持續 或復發，90 d 後可以重複治療。 在應用辣椒素貼片前，通常用局部止痛藥對皮 膚進行預處理，以克服在最初使用辣椒素貼片時的 灼燒感。貼敷辣椒素貼片一般不會產生中樞神經系 統等全身性不良反應，所以辣椒素製劑與其他常規 治療方案（如抗驚厥藥、抗抑鬱藥）相比更容易讓患 者接受。但是在開始應用辣椒素製劑時有可能會導 致血壓升高，因此患者在使用後至少 1 h 內應監測 血壓。辣椒素貼片是治療 PHN 的二線或三線用藥， 患者應用一線治療藥物失敗後方可使用[11]。
2.4 A 型肉毒毒素（BTX-A） 肉毒素是由厭氧的 肉毒梭菌在生長繁殖過程中所產生的一種外毒素， 由 3 個不同的功能區組成，即 N 末端催化域區、內 部轉移域區和 C 末端受體結合域區。按其抗原性的 不同可分為 A、B、C、D、E、F、G 7 個型。BTX-A 毒力 最強、穩定，易於生產、提純和精製，且最早應用於 試驗研究及臨床。BTX-A 能選擇性作用於神經肌肉 接點突觸前膜，抑制乙醯膽鹼的釋放，鬆弛肌肉。因 此臨床上常用於治療肌肉痙攣性疾病。除此之外， BTX-A 還能抑制其他神經遞質的釋放，比如穀氨 酸、P 物質和降鈣素基因相關肽，從而緩解神經性疼 痛症狀。 一項隨機對照試驗觀察了病程 4～48 周的 PHN 患者進行皮下注射 BTX-A 的療效。13 例治療組患 者給予皮下注射 BTX-A，20 例對照組患者口服加 巴噴丁膠囊 0.3 g/次，3 次/d，測定視覺模擬評分法 （VAS）進行疼痛評分。發現治療 2、4、8、12 和 16 周 後，與對照組相比，BTX-A 組 VAS 評分顯著下降[12]， 說明 BTX-A 可能是治療 PHN 緩解難治性神經疼 痛的一種選擇。但是此研究的病例數較少，而且缺 少更多的藥物進行對照。另一項對 62 例 PHN 患者 進行 90 d 的隨機對照試驗結果表明，皮下注射 BTX-A 聯合口服加巴噴丁膠囊綜合治療比單純口 服巴噴丁膠囊更顯著降低患者的疼痛感、提高睡眠 質量，治療後 7 d 療效明顯，且減少了加巴噴丁的用 量及不良反應[13]。另有一項包括了 60 例 PHN 患者 隨機對照試驗結果顯示，在加巴噴丁、利多卡因乳 膏、阿米替林的基礎治療上，另外給予皮下注射 100 U BTX-A 使疼痛獲得了顯著改善[14]。BTX-A 與複方 倍他米松序貫治療 PHN 起效快、維持時間久：複方 倍他米松可迅速控制疼痛症狀，半衰期 10 d，作用 維持 3～4 周，在複方倍他米松注射 10 d 後疼痛明顯 緩解再進行 BTX-A 注射維持長期療效，最長可維 持 6 個月。序貫治療可減少激素的注射次數和不良 反應[15]。 臨床上 BTX-A 用於治療 PHN 的常用劑量不 超過 100 U，而 BTX-A 中毒劑 量是其常用劑量的 30～120 倍。大量臨床研究均未發現 BTX-A 治療引 起全身性或嚴重的不良反應，只有少部分患者出現 較輕微、短暫的不良反應，表現為眼瞼下垂、復視、 注射部位無力、眉毛下垂、注射部位疼痛及注射部 位瘀斑。
3 預防
3.1 疫苗 Zostavax 是一種減毒活疫苗，於 2006 年 獲得 FDA 批准，用於年齡在 60 歲以上人群預防 HZ 及其相關併發症。HZ 疫苗成功地降低了HZ 的發病 率以及 PHN 的發生風險。
3.2 抗病毒藥物 抗病毒藥物需要在 HZ 急性症 狀發作≤72 h 使用才能有效預防 PHN。臨床推薦在 出疹≤72 h 使用抗病毒藥物，可以加快皰疹癒合速 度以及降低皰疹癒合後 PHN 的發生率和持續時間。 有研究認為，抗病毒藥物並不適用於所有 PHN 患者 減輕疼痛，需檢測 VZV-DNA 或 VZV IgM/IgG。在 VZV 感染的相關疾病中對 VZV-DNA 進行檢測，可 作為判斷是否發生感染和病毒血症的依據，也可以 對神經損傷程度、病情發展及預後作出相應的判 斷。當 HZ 發生時，VZV 導致神經系統的損傷，部分 PHN 患者仍可檢出 VZV-DNA 的存在[16]。抗病毒藥 物治療可以減輕 VZV-DNA/IgM 檢測結果陽性的 PHN 患者的疼痛，但對於 VZV-DNA/IgM 陰性的 PHN 患者來說，抗病毒治療並沒有明顯的效果。
3.3 維生素 D 在皰疹發生 72 h 內給予抗病毒藥物可以減少 PHN 的發生率，但單純給予抗病毒治療 不能減少 HZ 患者急性疼痛。維生素 D 是血清中天 然的抗病毒介質，缺乏維生素 D 可能會影響抗病毒 治療的效果。抗病毒治療聯合補充維生素 D 的治療 方法適用於 VZV-DNA 或 VZV IgM 檢測呈陽性的 PHN 患者，特別是自身缺乏維生素 D 的患者[17]。維 生素 D 可能是治療 PHN 潛在的一種輔助用藥。
3.4 糖皮質激素 硬膜外腔糖皮質激素注射是將 局麻藥或/和糖皮質激素等注射入病灶等相應部位 的硬膜外腔，抑制局部炎性反應、阻斷惡性神經傳 導，從而緩解、消除疼痛。硬膜外注射糖皮質激素被 廣泛應用於神經根病及神經根性疼痛的治療，但是 硬膜外注射有一定的風險。糖皮質激素的硬膜外應 用屬於超說明書應用，可引起嚴重神經系統不良事 件[18]，其安全性和有效性尚缺乏大量臨床隨機對照 試驗支持。所以 Ni 等[19]認為，皮下注射皮質類固醇 和局麻藥是一種更安全的選擇。其將患有 HZ 且起 病在 7 d 之內的患者隨機均分為標準治療組和皮下 注射組。標準治療組常規口服抗病毒藥和止疼藥， 皮下注射組在此基礎上另外皮下注射 10 mg 曲安奈 德和 0.5%利多卡因，每周 1 次，持續 3 周。結果表明 抗病毒藥加皮質類固醇和局麻藥或較單用抗病毒 藥能更有效地預防 PHN 的發生。 糖皮質激素治療 PHN 有多種注射方式，不同注 射方式療效不同。通過對比複方倍他米松皮內注 射、肋間神經注射、椎旁註射 3 種給藥途徑，結果顯 示皮內注射途徑相對於另外兩種途徑療效顯著且 操作簡單，安全有效[20]。鞘內注射糖皮質激素可治療 難治性 PHN，但是不能用於累及三叉神經的 PHN。 鞘內注射糖皮質激素可能導致蛛網膜炎、無菌性腦 膜炎、頭痛和尿瀦留等不良反應。但是也有學者認 為糖皮質激素是抗病毒的一種輔助治療方式，能緩 解急性疼痛並促進快速康復，但是早期糖皮質激素 不能減少 PHN 的發生[21]。
4 新興治療選擇
4.1 鈉離子通道 Nav1.7 抑制劑 TV-45070 是一 種電壓門控型鈉離子通道 Nav1.7 和其他鈉離子通 道的小分子抑制劑，這些鈉離子通道蛋白表達於感 受疼痛的外周神經系統。一項隨機、雙盲、安慰劑對 照、平行組、多中心、概念驗證Ⅱ期研究評估了含 TV-45070 外用乳膏治療 PHN 的療效和安全性。此 項研究在美國 48 個治療中心開展，入組了 300 例 PHN 患者，平均分為 3 組，3 組分別接受含 4% TV45070、8% TV-45070 或安慰劑的外用軟膏治療，給 藥 2 次/d。數據顯示，與安慰劑組相比，4%和 8%的 TV-45070 這 2 個治療組疼痛評分從基線至治療第 4 周的變化差異無統計學意義。在該研究中未觀察 到任何安全性問題[22]。因此，TV-45070 在治療 PHN 方面的療效還有待進一步研究。
4.2 電壓門控性鈣通道 α2δ 亞基配體 VGCC 是一 種多亞基複合物，可調控興奮-收縮耦連、遞質釋 放、神經分泌及細胞內代謝和基因表達。VGCC 是由 α1、β、α2δ 及 γ 4 個亞基構成的膜蛋白複合體。α2δ 亞基 VGCC 廣泛參與了痛覺傳導通路中的神經元 興奮性、動作電位放電形式以及神經傳遞的調控， 是新型鎮痛藥物開發的主要目標。加巴噴丁和普瑞 巴林就是作用於 α2δ 亞基 VGCC 靶標的鎮痛藥物， 與 α2δ 亞基有高親和力。Mirogabalin 是一種口服型 治療方案，可優先選擇性地結合鈣離子通道的 α2δ 亞基，使其相對於普瑞巴林有更優越的鎮痛作用和 更寬的中樞神經系統安全範圍。一項雙盲、安慰劑 對照、多中心Ⅲ期試驗在 765 例亞洲 PHN 患者中進 行，為期 14 周。Mirogabalin 分為 15，20 和 30 mg/kg 3 個給藥劑量組。與安慰劑組相比，Mirogabalin 可以 獲得主要研究終點（基線至第 14 周內的每周的平 均每日疼痛評分）的統計學意義的顯著降低，其中 給藥 30 mg/kg 劑量組療效最好。治療期間最常見的 不良反應為嗜睡、鼻咽炎、頭暈、體質量增加、水腫， 均為輕中度[23]。
4.3 雙環核苷類似物 FV-100 是雙環核苷類似物 CF-1743 的前體藥物。CF-1743 對 VZV 有很強的抑 製作用，而且特異性強。一項前瞻性、平行組、隨機、 雙盲多中心Ⅱ期臨床試驗中，對比了 FV-100 和伐 昔洛韋治療 HZ 及預防 PHN 的安全性、有效性。將 350 例年齡在 50 歲以上、出現 HZ 皮損病變後 72 h 內被診斷為 HZ 伴發疼痛的患者，分別給予 FV-100 （200 mg/次，1 次/d），FV-100（400 mg/次，1 次/d）和 伐昔洛韋膠囊（1 000 mg/次，3 次/d）治療 7 d。發現 在治療結束後的 90 d 之內，PHN 的發生率分別為 17.8%，12.4%和 20.2%。3 組之間不良反應事件的發 生率差異無統計學意義[24]。現有的抗病毒藥物只能 有限的減輕亞急性或慢性疼痛，但在預防 PHN 的發 生上還無法令人滿意。此研究表明了 FV-100 是一 種可能滿足這些臨床需求的抗病毒藥物，值得進一步研究。 綜上所述，PHN 治療藥物除一線常用藥物外， 還有局部辣椒素貼、BTX-A 等可以選擇，近年來的 新興治療藥物也在不斷研發中，為 PHN 治療和預防 提供了更好的方法。在治療 PHN 時，應用最大耐受 劑量的單一藥物不能有效鎮痛時，或由於單藥的不 良反應明顯限制了其大劑量的使用時，建議聯合 其他口服藥或外用藥，以減少單藥所需劑量較大時 出現的不良反應，同時提高鎮痛效果延長鎮痛藥物 的效應時間。全身和局部聯合是目前最普遍的治療 方案。除了這些常用的治療藥物外，臨床上還會合 用一些營養神經的輔助藥物，如牛痘疫苗接種家兔 皮膚炎性反應提取物、甲鈷胺等。在患有 HZ 後應用 儘早預防 PHN 同樣有重要意義，可以減少不必要的 治療。
參考文獻略。
來源：周淼，李祥，楊旭東，帶狀皰疹後遺神經痛的藥物治療及預防研究進展[J],中國中西醫結合皮膚性病學雜誌，2020，19（5）：489-493.
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