本文經授權轉載自「NEJM醫學前沿」（ID：NEJM-YiXueQianYan）
北京時間2020年2月1日凌晨，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）在短篇報告欄目（Brief Report）報導了美國首例確診新型冠狀病毒肺炎患者成功治癒的病例。讀者亦可訪問www.nejm.org/coronavirus，閱讀英文；或訪問nejmqianyan.cn，閱讀中文。這是NEJM中文版《NEJM醫學前沿》
第5篇全文翻譯NEJM發表的2019-nCoV文章。
我們希望通過官方全文翻譯讓讀者全面了解論文信息。疫情當前，更需要冷靜分析，獨立判斷。了解更多相關權威信息，請閱讀文末「新型冠狀病毒肺炎特集」。此外，關於本研究所用抗病毒藥物，其生產商吉利德公司的
官方聲明指出，remdesivir尚未在全球任何地區獲得許可或批准，也尚未證明其任何用途的安全性或療效，此例治療是在無任何已批准治療方案前提下的緊急方案。
致敬奮戰在抗擊疫情一線的醫護、疾控和後勤保障人員！祝你們平安凱旋！
美國首例新型冠狀病毒病例
First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States
一種新型冠狀病毒（2019-nCoV）在中國武漢暴發，傳播迅速，目前已在多個國家出現確診病例。我們報告了在美國確診的第一例2019-nCoV感染病例，並描述了該病例的鑑別、診斷、臨床病程和治療，包括此患者最初的輕微症狀及在發病第9日進展為肺炎。這一病例突出了臨床醫師與當地、州和國家各級公共衛生機構密切協調的重要性，以及快速發布突發感染患者相關臨床信息的必要性。2019年12月31日，中國報導了一個與湖北省武漢市華南海鮮批發市場相關的肺炎病例集群[1]。2020年1月7日，中國衛生機構確認此病例集群與一種新型冠狀病毒2019-nCoV相關[2]。雖然最初報告的病例與武漢海鮮市場暴露相關，但目前的流行病學數據表明，2019-nCoV正在發生人際傳播[3-6]。截至2020年1月30日，至少21個國家已報告了9976例確診病例，其中包括美國在2020年1月20日報告的第一例2019-nCoV感染確診病例[7]。目前正在全球範圍內展開調查，以便更好地了解其傳播動力學和臨床疾病譜。本報告描述了美國第一例2019-nCoV感染的流行病學和臨床特徵。2020年1月19日，一名35歲男性來到華盛頓州斯諾霍米什縣的急診診所，他有4天咳嗽和自覺發熱病史。
患者一進診所，就在候診室裡戴上了口罩。等待大約20分鐘後，他被帶進了檢查室，並接受了醫師評估。患者透露，他曾在中國武漢探親，於1月15日返回華盛頓州。
患者說，他看到了美國疾病控制和預防中心（CDC）關於中國新型冠狀病毒暴發的健康警報，鑑於他的症狀和最近的旅行史，決定來看醫師。圖1.後前位和側位胸片，2020年1月19日（發病第4日）。無胸部基礎疾病。
除有高血脂病史外，該患者不吸菸者且平素健康。體格檢查：體溫為37.2°C，血壓為134/87 mm Hg，脈搏為110/分，呼吸為16次/分，患者呼吸環境空氣時的氧飽和度為96%。由於肺部聽診出現幹囉音，故進行胸片檢查，結果為未見異常（見圖1）。快速核酸擴增檢測（NAAT）顯示甲型和乙型流感抗原呈陰性。取鼻咽拭子用NAAT進行呼吸道病毒的病原體檢測；48小時後報告所有檢測病原體結果為陰性，包括甲型和乙型流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、腺病毒和4個可以致人類發病的冠狀病毒（HKU1、NL63、229E、OC43）。基於患者旅行史，醫生立即上報地方和國家相關衛生管理部門。匯同急診醫師，華盛頓衛生健康部立即報告了美國CDC應急管理中心。儘管患者表示沒有去過武漢海鮮市場且在華旅行期間也沒有接觸過任何病患，但CDC工作人員依據目前的CDC「需調查人員」病例定義，一致同意對該患者進行2019-nCov檢測[8]。我們按CDC指南對患者進行了樣本採集，包括血清、鼻咽拭子、口咽拭子樣本。樣本採集後，對患者進行了在當地衛機構的監控下的居家隔離。2020年1月20日，CDC證實通過採用實時逆轉錄酶聚合酶鏈檢測方法（rRT-PCR），該患者鼻咽拭子和口咽拭子2019 新型冠狀病毒（2019-nCov）檢測結果為陽性。通過與美國CDC相關專家，國家和當地的健康官員，急診醫療中心，醫院管理層和員工的通力合作，該患者被收治進入普羅維登斯醫療中心的隔離病房進行醫學觀察，醫務人員按照CDC建議進行了相應防護（包括眼部防護），以防止接觸，飛沫，氣溶膠等汙染[9]。收治入院後，患者出現了持續性乾咳，噁心和嘔吐2天；患者自訴無呼吸困難和胸痛，且生命體徵都在正常範圍內。體格檢查發現患者出現黏膜乾燥，其他檢查沒有明顯異常。住院後，對患者進行了支持治療，包括2L的生理鹽水靜滴和昂丹司瓊緩解噁心症狀。
圖2. 按照患者發病及住院日期（2020年1月16日至2020年1月30日）列出的症狀和最高體溫。
住院第2至5日（發病第6至9日），除出現間歇性發熱並伴有心動過速之外，患者生命體徵基本平穩。患者仍有乾咳，乏力。住院第2日下午，患者排稀便，腹部不適。夜間再次排稀便；採集的糞便和上呼吸道樣本，以及鼻咽和口咽拭子經rRT-PCR檢測2019-nCoV均呈陽性，血清檢測為陰性。自此期間，主要對患者實施支持性治療。對患者給予對症治療：根據發熱情況給予退熱藥，包括每4小時650 mg對乙醯氨基酚和每6小時600 mg布洛芬；口服600 mg愈創甘油醚緩解持續咳嗽；住院後6天內大約給予6 L生理鹽水補液。由於患者隔離病房最初只允許用床旁設備進行樣本檢測，患者住院第3日才開始全血細胞計數及血清化學檢測。在患者住院的第3日開始進行血常規和生化檢測。患者住院第3日和第5日（發病第7日和第9日）實驗室結果顯示：白細胞減少，輕度血小板減少以及肌酸激酶（CK）水平升高（表1）。此外，肝功能指標也出現異常：ALKP（68 U/L），ALT（105 U/L），AST（77 U/L）和LDH （465 U/L）的水平都在住院的第5日所有升高。鑑於患者反覆發熱，在住院第4日進行了血培養檢測，截至目前未有細菌生長。患者住院第3日（發病第7日）的胸片檢查顯示沒有肺部浸潤或其他異常（圖3）。然而，在住院第5日晚上（發病第9日）的第二次胸片顯示左下肺葉有肺炎跡象（圖4）。以上影像學的發現與患者住院第5日晚上開始的呼吸症狀改變相吻合，該患者當日呼吸環境空氣時的氧飽和度下降至90%。住院第6日給患者行2 L/分鼻導管吸氧。考慮到臨床表現的突然變化和發生醫院獲得性肺炎的可能性，給予萬古黴素（1750 mg，然後每8小時靜脈注射1 g）和頭孢吡肟（每8小時靜脈注射一次）治療。將鈣值轉換成mmol/L需乘以0.250。將血尿素氮值轉換為mmol/L需乘以0.357。將肌酸酐值轉換為μmol/L需乘以88.4。將總膽紅素值轉換為μmol/L需乘以17.1.
圖3. 後前位及側位胸片，2020年1月22日(發病第7日，住院第3日)。胸內片平掃無異常提示。
在患者住院第6日（發病第10日），第4次胸片檢查顯示雙下肺條索狀陰影。胸片結果與不典型肺炎診斷吻合（圖5），雙肺聽診提示有水泡音。根據患者的影像學檢查結果，開始吸氧的治療決策，患者的持續發熱，多個樣本的2019-nCoV RNA持續陽性結果，以及有報導指出其他患者在與該患者的影像學肺炎一致的時間段發生重度肺炎[3,4]，因此臨床醫師將一種試驗性抗病毒藥進行了特許用藥。住院第7日晚上，這名患者接受了remdesivir（一種處於研發階段的核苷酸類似物[10,11]）靜脈輸注，無明顯副作用。第7日晚上，得到連續陰性的降鈣素原水平和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌PCR陰性結果後，停用萬古黴素，第8日停用頭孢吡肟。
圖4. 2020年1月24日後前位胸片（發病第9日，住院第5日）。左肺下葉毛玻璃樣改變加重，提示肺炎可能。
圖5. 正位胸片和側位胸片，2020年1月26日（發病第10日，住院第6日）。肺葉底部呈持續毛玻璃樣斑點，提示可能為非典型肺炎；毛玻璃樣改變隨時間推移不斷增強。
在住院第8日（發病第12日），患者臨床症狀得到改善。停止了吸氧治療，患者呼吸環境空氣時的氧飽和度也提高到94~96%。之前雙下肺的水泡音也消失。患者食慾也出現好轉，除了間歇性乾咳和流涕外，無其他臨床症狀。截止2020年1月30日，患者還在住院治療。但無發熱，除咳嗽改善比較緩慢外，所有其他臨床症狀均消退。
用於2019-nCoV診斷檢測的臨床樣本是依照美國CDC指南採集[12]。鼻咽和口咽拭子樣本是採用合成纖維拭子採集；每個拭子被放入裝有2~3 ml病毒運送培養液的單獨無菌試管中。血清被採集到血清分離管中，然後依照美國CDC指南離心。尿液和糞便樣本分別採集到無菌樣本容器內。運送到美國CDC之前，樣本在2°C~8°C保存。用於重複2019-nCoV檢測的樣本是在發病第11和12日採集，包括鼻咽和口咽拭子、血清、尿液和糞便樣本。
2019-nCoV的診斷檢測
臨床樣本是通過根據公開病毒序列開發的rRT-PCR檢測法進行檢測。與之前嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸症候群冠狀病毒（MERS-CoV）的診斷檢測法相似，2019-nCoV的診斷檢測法包括3個核衣殼基因靶點和一個陽性對照靶點。關於該檢測法的說明[13]及rRT-PCR引物和探針[14]的序列的信息參見關於2019-nCoV的美國CDC實驗室信息網站[15]。
基因測序
2020年1月7日，中國研究人員在美國國立衛生研究院GenBank資料庫[16]和「全球流感數據共享計劃」（Global Initiative on Sharing All Influenza Data，GISAID）[17]資料庫共享了2019-nCoV的完整基因序列；之後又發表了關於分離2019-nCoV的報告[18]。核酸是從rRT-PCR陽性樣本（口咽部和鼻咽部）提取出，並在桑格和二代測序平臺（Illumina和MinIon）進行了全基因組測序。序列組裝採用的是5.4.6版Sequencer軟體（Sanger）；2.17版minimap軟體（MiniON）和1.3.1版freebayes軟體（MiSeq）。將完整基因組與已發布的2019-nCoV參考序列（GenBank登錄號NC_045512.2）進行了比較。
表2. 2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）的實時逆轉錄酶聚合酶鏈反應檢測結果。** 循環閾值（Ct）較低表示病毒載量較高。NT表示未檢測。
結果
2019-nCoV的樣本檢測
於該患者發病第4日採集的初始呼吸道樣本（鼻咽拭子和口咽拭子）呈2019-nCoV陽性（表2）。疾病第4日的循環閾值（Ct）低（鼻咽樣本為18~20，口咽樣本為21~22），因此提示儘管患者的初始症狀輕，但這些樣本中的病毒載量高。發病第7日採集的兩份上呼吸道樣本仍呈2019-NcV陽性，並且鼻咽拭子樣本的病毒載量仍然高（Ct值，23~24）。發病第7日採集的糞便樣本也呈2019-NcV陽性（Ct值，36~38）。兩個採樣日期採集的血清樣本均呈2019-nCoV陰性。發病第11日和第12日採集的鼻咽和口咽樣本顯示出病毒載量下降趨勢。發病第12日採集的口咽樣本呈2019-nCoV陰性。我們仍在等待上述日期採集的血清樣本rRT-PCR結果。
基因測序
口咽和鼻咽樣本全基因組序列完全相同，並且與已發布的其他2019-nCoV序列幾乎相同。在該患者的病毒和2019-nCoV參考序列（NC_045512.2）之間，只有位於開放閱讀框8的3個核苷酸和1個胺基酸存在差異。該序列參見GenBank（登錄號MN985325）[16]。我們報告的美國首例2019-nCoV確診病例說明這一新暴發的疫情有幾個方面尚未完全明了，包括傳播動力學和臨床疾病的全疾病譜。該患者曾前往中國武漢，但自訴在武漢期間未去過海鮮批發市場，未去過醫療機構，也未接觸過任何患者。儘管其2019-nCoV感染的來源不明，但有關人際傳播的證據已經發布。截至2020年1月30日，尚未發現與該病例相關的2019-nCoV繼發病例，但對其密切接觸者的監測仍在繼續[19]。我們在患者發病第4日和第7日的上呼吸道樣本中檢出2019-nCoV RNA，且Ct值低，因此提示病毒載量高，有傳播潛力。值得注意的是，我們還在患者發病第7日採集的糞便樣本中檢出了2019-nCoV RNA。雖然該患者血清樣本的2019-nCoV檢測結果反覆呈陰性，但中國重病患者血液內已檢出病毒RNA [4]。然而，肺外檢出病毒RNA不一定意味著存在傳染性病毒，目前尚不明確呼吸道外檢出病毒RNA的臨床意義。目前，
我們對2019-nCoV感染的臨床譜了解非常有限。中國已報告了重度肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫症候群（ARDS）和心臟損傷等併發症，包括致死病例[4,18,20]。然而，需要注意的是，這些病例是在其肺炎診斷的基礎上確定的，因此報告可能偏向更嚴重的結局，存在偏倚。我們的患者最初表現為輕度咳嗽和輕度間歇性發熱，發病第4日胸片並無肺炎跡象，之後在發病第9日時進展為肺炎。在2019-nCoV感染的臨床病程早期，輕度疾病的這些非特異性症狀和體徵在臨床上與許多其他常見傳染病可能無法區分，尤其是在冬季呼吸道病毒感染季。此外，該患者在發病第9日進展為肺炎，這一時間與最近一篇論文中報導的呼吸困難遲發相符（中位時間為發病第8日）[4]。
儘管我們因患者臨床狀況惡化而決定特許使用remdesivir，但我們需要通過隨機對照試驗來確定remdesvir及用於治療2019-nCoV感染患者的其他試驗性藥物的安全性和療效。我們在本文中報告了美國報告的首例2019-nCoV感染患者臨床特徵。
該病例要點包括患者看到關於疫情的公共衛生警告後決定就醫；當地醫務人員了解到患者近期曾前往武漢，之後當地、州和國家公共衛生工作人員彼此協調；識別出可能有2019-nCoV感染，因而可以迅速隔離患者，由實驗室確認2019-nCoV感染，並將患者收入院，進行進一步檢查和治療。此份病例報告突顯出臨床醫師面對因急性病症狀而就診的患者時，詢問清楚近期旅行史或與其他患者接觸史的重要意義，這樣才能確保正確識別和迅速隔離可能有2019-nCoV感染風險的患者，從而減少疾病進一步傳播。最後，
此份報告還突顯出我們需要確定與2019-nCoV感染相關臨床疾病的全疾病譜和自然史、發病機制以及向體外排出病毒的持續時間，從而指導臨床治療和公共衛生決策。Michelle L. Holshue, M.P.H., Chas DeBolt, M.P.H., Scott Lindquist, M.D., Kathy H. Lofy, M.D., John Wiesman, Dr.P.H., Hollianne Bruce, M.P.H., Christopher Spitters, M.D., Keith Ericson, P.A.-C., Sara Wilkerson, M.N., Ahmet Tural, M.D., George Diaz, M.D., Amanda Cohn, M.D., LeAnne Fox, M.D., Anita Patel, Pharm.D., Susan I. Gerber, M.D., Lindsay Kim, M.D., Suxiang Tong, Ph.D., Xiaoyan Lu, M.S., Steve Lindstrom, Ph.D., Mark A. Pallansch, Ph.D., William C. Weldon, Ph.D., Holly M. Biggs, M.D., Timothy M. Uyeki, M.D., and Satish K. Pillai, M.D. for the Washington State 2019-nCoV Case Investigation Team*1. World Health Organization. Pneumonia of unknown cause — China. 2020 (https://www.who.int/csr/don/05-january-2020-pneumonia-of-unkown-cause-china/en/. opens in new tab).
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