來源：科學大家
專題：《科學大家》聚焦新型冠狀病毒
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出品：新浪科技《科學大家》
撰文：尹燁 華大基因CEO
近日一篇關於新冠病毒變異的描述（詳情：中國科研團隊：新冠病毒已突變，有2個亞型），上了熱搜，大概的意思是新冠病毒變異了。
好可怕，這麼快就變異了。
新冠病毒變異了麼？
2月17日，廣東省疾控中心分析了廣東和武漢早期的新冠，幾乎無突變；
2月19日，中科院西雙版納熱帶植物園分析了93個樣本，發現僅有120個突變且均勻分布在10個編碼區；
2月25日，南方醫科大學分析了38株病毒基因序列後共計有117個位點突變，均勻地分布整個基因組；
3月3日，中國疾控中心分析了120個樣本的基因序列，發現基因組中僅有幾個突變，整體突變程度較低；
而耶魯大學的流行病學專家Nathan D. Grubaugh專門在Nature Microbiology上發表評論文章，指出病毒突變符合正常流行病學規律，沒必要恐慌。
但同樣在3月3日，中國科研團隊最新發現顯示：新冠病毒已於近期產生了149個突變點，並演化出了兩個亞型，分別是L亞型和S亞型。研究發現，在地域分布及人群中的比例，這兩個亞型表現出了很大差異。其中S型是相對更古老的版本，而L亞型更具侵略性傳染力更強。
天啊，果然新冠病毒夠狡猾，才出來2個月，就能夠從古老民族突變成侵略性傳染性更強的種族了？
我們又得重新講講病毒了。
病毒有多簡單？簡單到不太像生命。
其他的生命，哪怕是個單細胞生物，也還是自食其力，捕捉點光子製造能量啊，找點碳源氮源複製下命根子（遺傳物質）啊，穿件衣服（核蛋白，保護遺傳物質）啊，搭個房子（膜蛋白，細胞膜）啊，用小胳膊小腿（鞭毛等）移動移動。但是病毒，這些似乎都不需要，基本上除了命根子必須保住，其他的衣服房子都可以從宿主細胞搶過來後七拼八湊，不具備自主運動能力，也不需要新陳代謝，唯一延續的目的就是複製命根子——這還真應了理察.道金斯著名的論斷「自私的基因」。
藍藻含有葉綠素，可進行光合作用「自給自足」
病毒：複製，複製，再複製
從遺傳物質上分，病毒有兩種（如果不算朊病毒的話），DNA病毒和RNA病毒，我們以前也講過，RNA病毒只有一條鏈，所以更加隨意……（新冠病毒體外到底活多久，迄今為止我知道的都告訴你）
所以RNA病毒變異很奇怪麼，真的太普通了。所以除了病毒發生了從S型到L型的突變之外，另一種出現S，L兩種型別可能的解釋是，本來病毒就有多個亞型，存在一定的多樣性。
話不多說，我們看論文。
01文章標題
On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2.
翻譯：新冠病毒的起源和持續演化。
說人話：新冠病毒好像一直在變變變……
文章連結：https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwaa036/5775463
02文章狀態
3月3日發表在National Science Review。
說人話：這可是正式發表，經過同行評議了哈。
03研究數據
在GISAID資料庫下載了103個新冠病毒基因組序列。特別推薦：GISAID可是這次大放異彩的在線數據工具，用於急性感染事件中病原演化的展示，網址參考：https://www.gisaid.org/epiflu-applications/next-sars-cov2-app/
04方法學
利用連鎖方法對103個新冠病毒基因組進行分析，鑑定了高度連鎖多態性位點，並對病毒進行分組。
05主要發現
（1）從103株病毒基因組中共發現149個多態性位點，但絕大多數的新發突變都是singleton，即只在一株病毒中發生了突變。通過連鎖分析發現位於參考基因組第8782位的T-C同義突變和28144位的C-T非同義突變的兩個突變位點高度連鎖。
（2） 利用高度連鎖的兩個位點可以將新冠病毒分為L和S兩個亞型，103株病毒中的101株來自這兩個亞型。從比例上看，L亞型更為普遍達到70%，S亞型佔30%。
（3）通過與其他冠狀病毒進行比較，發現S型與蝙蝠冠狀病毒在進化上更接近，可能為祖先類型，推測L型則可能由S型演化而來。
06簡評 硬核生物信息解讀，看不懂可以不看
本來通過對公開103株新冠病毒基因組數據的整合分析，鑑定了149個多態性位點，但其中絕大多數突變只在某一病毒株中發生，能夠提供的信息量有限。作者通過對149個多態性位點的LD分析鑑定了兩個緊密連鎖的位點，並將病毒明確分成兩組，儘管從進化樹來看，兩個分支區分得很清楚，但要是添加PCA和Structure（K=2）的分析會更讓人信服（結果很可能跟預期是一致的）。
另外，進化樹上缺乏Bootstrap值，要是能夠證明一下拓撲結構的健壯性就更好了。儘管從進化樹上看，S型比L型更早出現，但由於基因組數量少，多態性位置信息量有限，目前缺乏足夠依據證明L型是在S型傳播過程中演化出來的還是兩者在本次傳播早期同時出現，至於這兩種亞型在傳播能力或毒性上是否存在差別，是否受到了自然選擇且有功能差異，則需要更多的數據，甚至功能實驗來驗證。
說人話：這個項目的算法還是靠譜的，結論也相對清晰，雖然還有進步餘地，但確實是經過同行評議的經得住挑刺兒哈。但是還是因為測序的病毒株有限，樣本在時空分布可能仍存在偏倚可能，人群對兩種病毒易感性從實際來看也沒有明顯的差別，無法強力證明是發生了演化，還是一開始就都存在。
一句話：論據有點少，論證沒問題，結論不一定。
題外話，其實文章也有提到，目前的數據量還不足，而新冠病毒可能不是新近發生變異而分化成L和S型，而是這兩個型別在病毒爆發的早期可能就已經存在，是現在的隔離和醫療措施把可能更有害的L型頻率給降低了。這一結果說明當前群防群控是卓有成效的。還是媒體吸引眼球，又把節奏帶偏了……
突變是病毒生命周期的一個自然組成部分，類似我們臉上長個痘，或者皮膚上出現了斑，絕大部分是良性的。對於RNA病毒來說，突變非常容易，既可以使病毒毒性增強，也可使其減弱。而病毒的毒性和傳播方式等是由多個基因控制，換句話說，一般要多個突變才能發生重大性質改變。而關於突變後果的說法都需要實驗和流行病學證據，咱們不該對病毒一般性突變感到恐慌。
基因組學科大致將變異分為「突變」和「基因重組」兩種情況。我一直喜歡用撲克牌舉例（黑紅梅方恰好相當於ATCG），以下照片拍自我家的撲克。
基因組賭王
比如這副雜色順子，無論突變哪一張，都沒什麼影響，還是雜色順子。
但比如這個就不行了，隨便拿一張突變，都不再是最大的同花順，而變成了雜色順子，從而能量大大減弱（對病毒來講，可能就從致命變成了溫和）。
重組的例子，參考下面這個例子，看似平淡無奇的兩副牌，如果交換兩張，就變成了兩副同花順，我們可以簡單虛擬理解，蝙蝠冠狀病毒和豬冠狀病毒重組後就產生了可以感染人的新冠病毒。
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