武漢大學中南醫院:138例病例有4成為醫院內感染

· 這是美國醫學會雜誌刊登的第一篇關於新冠肺炎的論文，文中採取回顧性研究的方式，回顧了在武漢大學中南醫院1月1日到28日收治的138例病例。研究表明，在這138例病例當中，目前的病死率為4.3%，推斷有41%的病患是在醫院內感染的。

· 所有患者都出現了CT成像肺部雙側有斑塊狀或毛玻璃狀陰影。

論文的創作團隊來自武漢大學中南醫院，本次研究的對象為1月1日到28日，武漢中南醫院收治的138例患者，中位年齡為56歲，整體跨度為22歲-92歲之間，男性75人，佔54.3%。在這批病患中，有40位是醫護人員，17位是原有的住院患者，因此推斷出現了醫院內的傳播，感染比例達到了57/138，即是41.3%。

病患的常見症狀包括發燒、疲勞和乾咳，此外還常見淋巴細胞減少、凝血酶原時間延長、乳酸脫氫酶升高等化驗數據。根據CT掃描顯示，所有患者都有非雙側斑塊或毛玻璃狀陰影。

在治療方面，多數患者接受抗病毒治療（奧司他韋，124例[89.9%]，抗菌治療（莫西沙星，89例[64.4%]；頭孢曲松鈉，34例[24.6%]；阿奇黴素，25例[18.1%]）和糖皮質激素治療（62例[44.9%]）。36例患者因為急性呼吸窘迫症候群、心律失常、休克等併發症轉入重症監護病房。從首發症狀到出現呼吸困難的中位時間為5天，到入院為7天。

ICU的患者平均年齡（66歲）比非ICU病患年紀（51歲）更大，並且更容易出現其他併發症。

2019年12月，中國湖北省武漢市發生了一系列急性呼吸道疾病，現在稱為新型冠狀病毒感染肺炎。該疾病已從武漢迅速傳播到其他地區。截至2020年1月31日，中國共確診9692例新型冠狀病毒肺炎病例。國際上已在24個國家和5大洲報告了病例。2020年1月3日，在武漢市一名患者的支氣管肺泡灌洗液樣本中發現了2019年新型冠狀病毒，並被確認為造成這種疾病的原因。 新型冠狀病毒肺炎全基因組測序和系統發育分析表明，新型冠狀病毒和與人類嚴重急性呼吸症候群（SARS）和中東呼吸症候群（MERS）相關的β冠狀病毒截然不同。 新型冠狀病毒具有冠狀病毒家族的典型特徵，並被歸類於beta冠狀病毒2b譜系。 新型冠狀病毒與蝙蝠冠狀病毒非常相似，據推測蝙蝠是主要來源。儘管仍在調查新型冠狀病毒的起源，但目前的證據表明，病毒感染人類是來自華南海鮮批發市場非法出售的野生動物。

Huang等人首先報導了41例新型冠狀病毒肺炎病例，其中大多數患者有接觸華南海鮮批發市場的歷史。患者的臨床表現包括發燒，乾咳，呼吸困難，肌痛，疲勞，白細胞計數正常或下降以及肺炎的影像學證據。嚴重的情況下可能會發生器官功能障礙（例如休克，急性呼吸窘迫症候群[ARDS]，急性心臟損傷和急性腎損傷）。隨後，Chen等報導了同一家醫院發現了99例新型冠狀病毒肺炎病例，結果表明新型冠狀病毒感染擊中在密切接觸的人群中，對有合併症的老年男性影響更大，並可能導致ARDS 。 但是，沒有說明嚴重和不嚴重病例之間的臨床特徵差異。 病例報告證實了新型冠狀病毒肺炎的人際傳播。目前，尚無有效的新型冠狀病毒肺炎治療方法或疫苗。 本病例系列的目的是描述138例新型冠狀病毒肺炎住院患者的臨床特徵，並將接受重症監護病房（ICU）護理的嚴重病例與未接受ICU護理的非嚴重病例進行比較。

【方法】研究設計和參加者

該案例系列獲得武漢大學中南醫院機構倫理委員會批准（編號2020020）。研究選擇了2020年1月1日至1月28日在武漢大學中南醫院收治的所有確診為新型冠狀病毒肺炎的患者。從患者獲得口頭同意。中南醫院位於新型冠狀病毒肺炎的流行地區湖北省武漢市，是主要的三級教學醫院之一，負責政府指定的新型冠狀病毒肺炎治療。根據世界衛生組織的臨時指南對所有參加該研究的新型冠狀病毒肺炎患者進行了診斷。監測臨床結局（即出院，死亡率，住院時間），直至2020年2月3日，即隨訪的最後日期。

數據採集

武漢大學中南醫院重症醫學科研究組對患者的病歷進行了分析。流行病學，臨床，實驗室和放射學特徵以及治療和結果數據通過電子病歷中的數據收集表獲得。數據由訓練有素的醫師團隊審查。記錄的信息包括人口統計學數據，病史，接觸史，潛在合併症，症狀，體徵，實驗室檢查結果，胸部計算機斷層掃描（CT）和治療措施（即抗病毒治療，糖皮質激素治療，呼吸支持，腎臟替代治療）。發病日期定義為症狀出現的日期。收集住院期間的症狀，體徵，實驗室檢查值，胸部CT掃描和治療措施。根據柏林定義來定義ARDS。急性腎損傷定義依據改善全球腎臟病預後組織的定義。如果心臟生物標誌物（例如肌鈣蛋白I）的血清水平高於第99個百分位數上限或在心電圖和超聲心動圖中顯示新的異常，則定義為心臟損傷。對於入住ICU的患者，格拉斯哥昏迷量表，順序器官在入ICU當天確定了衰竭評估，急性生理和慢性健康評估II分數。記錄從疾病發作到住院，呼吸困難，ARDS和ICU入院的持續時間

如果同一時間在同一病房中聚集了一批醫務人員或住院患者，發生了感染，並有追蹤到的疑似病例，則懷疑存在與醫院有關的傳播。

nCoV的實時逆轉錄聚合酶鏈反應分析

從新型冠狀病毒的疑似感染患者中收集咽拭子樣本，以提取新型冠狀病毒 RNA。收集後，將咽拭子放入裝有150μL病毒保存溶液的收集管中，並使用呼吸道樣品RNA分離試劑盒（中國武漢中智）在2小時內提取總RNA。簡而言之，將40μL細胞裂解物轉移到收集管中，然後渦旋振蕩10秒鐘。在室溫下靜置10分鐘後，將收集管以1000rpm / min離心5分鐘。該懸浮液用於新型冠狀病毒 RNA的實時逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）分析。在實時RT-PCR分析過程中，同時擴增並測試了兩個靶基因，包括開放閱讀框1ab（ORF1ab）和核衣殼蛋白（N）。靶標1（ORF1ab）：正向引物CCTGGTGGGTTTTACACTTAA；反向引物ACGATTGTGCATCAGCTGA；探針5'-VIC-CCGTCTGCGGTATGTGGAAAGGTTATGG-BHQ1-3'。靶標2（N）：正向引物GGGGAACTTCTCCTGCTAGAAT；反向引物CAGACATTTTGCTCTCAAGCTG;探針5'-FAM-TTGCTGCTGCTTGACAGATT-TAMRA-3'。實時逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）分析是使用新型冠狀病毒核酸檢測試劑盒根據製造商（上海生物細菌醫學技術有限公司）的規程進行的。反應混合物包含12μL反應緩衝液，4μL酶溶液，4μL探針引物溶液，3μL焦碳酸二乙酯處理過的水和2μLRNA模板。在以下條件下進行RT-PCR分析：在50°C培養15分鐘，在95°C培養5分鐘，在94°C變性進行40個循環持續15秒，在55°C擴展並收集螢光信號持續45秒。小於37的循環閾值（Ct值）被定義為陽性測試結果，並且大於或等於40的Ct值被定義為陰性測試結果。這些診斷標準基於美國國家病毒性疾病預防控制研究所的建議（http://ivdc.chinacdc.cn/kyjz/202001/t20200121_211337.html）。 Ct值定義為37到小於40的中等負載，需要通過重新測試進行確認。

統計分析

分類變量被描述為頻率和百分比，連續變量被描述為使用均值，中位數和四分位間距（IQR）值。當數據呈正態分布時，使用獨立的t組檢驗比較連續變量的平均值。否則，使用Mann-Whitney檢驗。使用廣義線性混合模型比較重複測量的數據（非正態分布）。儘管在數據有限的情況下使用了Fisher精確檢驗，但使用χ2檢驗比較了類別變量的比例。所有統計分析均使用SPSS（社會科學統計軟體包）13.0版軟體（SPSS Inc）進行。對於未經調整的比較，認為小於0.05的2面α具有統計學意義。該分析尚未針對多個比較進行調整，並且鑑於存在I型錯誤的可能性，應將發現解釋為探索性和描述性的。

【結果】呈現特徵

研究人群包括138例確診新型冠狀病毒肺炎的住院患者。中位年齡為56歲（IQR，42-68；範圍為22-92歲），其中75名（54.3％）為男性。在這些患者中，有102名（73.9％）進入隔離病房，有36名（26.1％）因器官功能障礙的發展而入院並轉入ICU（表1）。從最初症狀到呼吸困難，入院和ARDS的中位持續時間分別為5天（IQR，1-10），7天（IQR，4-8）和8天（IQR，6-12）（表1 ）。在138例患者中，有64例（46.4％）患有1種或多種並存疾病。高血壓（43 [31.2％]），糖尿病（14 [10.1％]），心血管疾病（20 [14.5％]）和惡性腫瘤（10 [7.2％]）是最常見的並存疾病。

表1

發病時最常見的症狀是發燒（136 [98.6％]），疲勞（96 [69.6％]），乾咳（82 [59.4％]），肌痛（48 [34.8％]）和呼吸困難（43） [31.2％]。較不常見的症狀是頭痛，頭暈，腹痛，腹瀉，噁心和嘔吐（表1）。共有14例患者（10.1％）最初在發燒和呼吸困難發生前1至2天出現腹瀉和噁心。

與未接受ICU護理的患者（n = 102）相比，需要ICU護理的患者（n = 36）明顯年齡更大（中位年齡為66歲[IQR，57-78] vs 51歲[IQR，37-62] ）； P <.001），並且更有可能患有潛在的合併症，包括高血壓（21 [58.3％] vs 22 [21.6％]）、糖尿病（8 [22.2％] vs 6 [5.9％]）、心血管疾病（9 [25.0％] vs 11 [10.8％]）和腦血管疾病（6 [16.7％]對1 [1.0％]）。與非ICU患者相比，入住ICU的患者更有可能出現咽痛，呼吸困難，頭暈，腹痛和厭食。

ICU和非ICU患者的生命體徵和實驗室參數

在接受ICU護理的患者和未接受ICU護理的患者之間，心率，呼吸頻率和平均動脈壓沒有差異。在所有患者入院當天記錄這些措施，然後分為以後是否入住ICU的患者。入ICU的患者與未入ICU的患者在實驗室檢查結果上存在許多差異（表2），包括白細胞和中性粒細胞計數較高，以及D-二聚體，肌酸激酶和肌酸水平較高。 138名入組患者胸部CT掃描均顯示雙側病灶（圖1）。從症狀發作到接受ICU的中位時間為10天（IQR，6-12）（表3）。在ICU入院當天，中位數格拉斯哥昏迷量表、急性生理與慢性健康評估II和序貫器官衰竭評估得分分別為15（IQR，9-15），17（IQR，10-22）和5（IQR，3-6）（表3）。氧氣水平的中值分壓為68 mm Hg（IQR，56-89），氧氣分壓與吸入氧氣比例的中值為136 mm Hg（IQR，103-234）。

表2

圖1

表3

器官功能障礙和主要幹預措施

138例患者的器官功能障礙和治療方法見表4。截至2020年2月3日，仍有85例患者（61.6％）住院。共有47例患者（34.1％）出院，6例患者（4.3％）死亡。在入住重症監護病房的36名患者中，有11名仍在重症監護病房，9名已出院，10名轉移到普通病房，6名死亡。留在ICU的11例患者中，有6例接受了有創通氣（1例改用體外膜氧合），有5例採用無創通氣。 138例患者的常見併發症包括休克（12 [8.7％]），ARDS（27 [19.6％]），心律不齊（23 [16.7％]）和急性心臟損傷（10 [7.2％]）。與非ICU患者相比，在ICU中接受護理的患者更容易出現這些併發症之一。

表4

大多數患者接受抗病毒治療（奧司他韋，124 [89.9％]），許多患者接受抗菌治療（莫西沙星，89 [64.4％]；頭孢曲松，34 [24.6％]；阿奇黴素，25 [18.1％]）和糖皮質激素治（62[44.9％]。在ICU中，有4例患者（11.1％）接受了高流量氧氣，而15例患者（44.4％）接受了無創通氣。 17名患者（47.2％）需要有創機械通氣，其中4名接受了體外膜氧合作為搶救治療。共有13例患者接受了血管加壓藥，2例患者接受了腎臟替代治療。

新型冠狀病毒肺炎患者實驗室檢查結果的動態概況

為了確定在新型冠狀病毒肺炎進展過程中出現的主要臨床特徵，在疾病發作後的第1天至第19天以2天的間隔跟蹤6種臨床實驗室參數（包括血液學和生化參數）的動態變化。到2020年1月28日末，分析了來自33位具有完整臨床過程的患者的數據（圖2）。在住院期間，大多數患者出現明顯的淋巴細胞減少症，並且隨著時間的推移，非倖存者發展出更嚴重的淋巴細胞減少症。非倖存者的白細胞計數和中性粒細胞計數高於倖存者。非存活者的D-二聚體水平高於存活者。同樣，隨著疾病的進展和臨床狀況的惡化，死亡前血尿素和肌酐的水平逐漸升高。

圖2

推測與醫院有關的傳播和感染

在138例患者中，有57例（41.3％）被認為已在醫院感染，包括17例（12.3％）因其他原因已經住院的患者和40名醫護人員（29％）。在住院患者中，有7名來自外科科，5名來自內科，5名來自腫瘤科。在受感染的醫護工作者中，有31名（77.5％）在普通病房工作，急診科有7名（17.5％），而在ICU中有2名（5％）。當前研究中的一名患者出現腹部症狀，並被送至外科。推測該部門有10多名醫護人員因該患者而被感染。研究推測還發生了患者之間的傳播，至少有4名同一病房中的住院患者被感染，所有患者均表現出非典型的腹部症狀。 4名患者中的1名發燒並在住院期間被診斷為nCoV感染。隨後病人被隔離。之後同一病房中的其他3例患者發燒，出現腹部症狀，並被診斷為nCoV感染。

【討論】

據我們所知，該報告是迄今為止住院的新型冠狀病毒肺炎患者的最大病例系列。截至2020年2月3日，本研究納入的138例患者中，需要ICU護理的佔26％，出院34.1％，死亡6例（4.3％），並且仍有61.6％住院。對於那些出院（n = 47）的患者，住院時間為10天（IQR，7.0-14.0）。從發病到呼吸困難的時間為5.0天，到入院為7.0天，到ARDS為8.0天。發病時的常見症狀是發燒，乾咳，肌痛，疲勞，呼吸困難和厭食。但是，很大一部分患者最初表現出非典型症狀，例如腹瀉和噁心。住院期間的主要併發症包括ARDS，心律不齊和休克。斑片狀陰影和毛玻璃不透明的雙邊分布是新型冠狀病毒肺炎 患者CT掃描的典型特徵。與未入住ICU的患者相比，大多數重症患者年齡較大且有更多潛在疾病。大多數患者需要氧氣療法，而少數患者需要有創通氣甚至體外膜氧合。

這項研究中的數據表明，可能已經發生了新型冠狀病毒的快速人際傳播。主要原因是根據先前的研究估計基本生殖數（R0）得出的。R0表示傳染病的傳染性。當感染傳播到新人們時，它會自我繁殖。 R0表示一個患病病例在其病程中感染的其他平均人數，特別適用於以前沒有感染且尚未接種疫苗的人群。根據該報告，nCoV的R0為2.2，這估計平均每位患者已將感染傳播給其他2.2個人。迅速傳播的原因可能與某些被nCoV感染的患者早期的非典型症狀有關。

最近的一項研究表明，在腹痛症狀患者的糞便樣本中檢測到nCoV。但是，很難區分和篩查具有非典型症狀的患者。然而，nCoV肺炎的一個重要特徵是密切接觸者的人際快速傳播。

與未入住重症監護病房的患者相比，入住重症監護病房的患者年齡更大，合併症更多。這表明年齡和合併症可能是不良結局的危險因素。但是，ICU患者和非ICU患者之間男女比例沒有差異。這些數據與最近的報告不同，後者顯示新型冠狀病毒感染更可能影響男性。可能的解釋是，上一份報告中患者的nCoV感染與華南海鮮批發市場相關的暴露有關，並且大多數受影響的患者是男性工人。與非ICU患者的症狀相比，重症患者更為常見的症狀包括呼吸困難，腹痛和厭食。症狀的發作可能有助於醫生識別預後不良的患者。在該人群中，嚴重缺氧和有創通氣的總體發生率高於先前的研究，可能是因為先前的研究病例來自新型冠狀病毒肺炎的早期流行階段，而當前病例來自爆發階段。

在這項研究中觀察到的最常見的實驗室異常是總淋巴細胞減少，凝血酶原時間延長和乳酸脫氫酶升高。與非ICU患者相比，接受ICU護理的患者有許多實驗室異常。這些異常現象表明新型冠狀病毒感染可能與細胞免疫缺陷，凝血激活，心肌損傷，肝損傷和腎損傷有關。這些實驗室異常與以前在MERS-CoV和SARS-CoV感染患者中觀察到的異常很相似。

對33名新型冠狀病毒肺炎患者（5名非倖存者和28名倖存者）的實驗室檢查結果進行了動態追蹤。在非存活者中，中性粒細胞計數，D-二聚體，血尿素和肌酐水平持續增加，而淋巴細胞計數持續減少直至死亡。中性粒細胞增多可能與病毒入侵引起的細胞因子風暴有關，凝血激活可能與持續的炎症反應有關，急性腎臟損傷可能與病毒，缺氧和休克的直接作用有關。這三種病理機制可能與新型冠狀病毒肺炎患者的死亡有關。

【結論】

在此單中心病例系列中，中國武漢有138例確診新型冠狀病毒肺炎的住院患者中，懷疑有與醫院相關的新型冠狀病毒傳播被懷疑在41％的患者，26％的患者接受ICU護理，死亡率為4.3％。

 

發布時間：2020/02/07

發布渠道：美國醫學會雜誌（JAMA）

原文標題：Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China

原文連結：https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2761044

翻譯：小西 | 網易公開課

本文來源：網易公開課 作者：2020/02/07 武漢大學中南醫院 責任編輯：李昭欣_NS3501