小編今天分享的酸胺縮合反應，不談手性，主要談談常見縮合試劑參與反應過程中的副產物結構分析，以及MS值分析，給大家做一個參考。限於小編的水平，如有不妥之處，敬請斧正。為了易於講述，本篇推文，選擇苯甲酸和苯胺作為酸胺兩個底物進行分析。
EDCI縮合劑(CAS號：25952-53-8，分子式：C8H18ClN3，分子量：191.70)可以說是酸胺縮合中最常用的縮合劑了，通常與HOBt(1-羥基苯並三唑, CAS號：2592-95-2)或DMAP搭配使用。
常見的加料順序有，其它試劑加在一起，溶於DCM，DMF等溶劑中，最後加胺或EDCI。這裡小編想和大家分享的是，其實很多時候如果胺的活性比較高，在這裡是不需要加三乙胺或二異丙基乙基胺的。在這裡有幾個地方與大家分享一下。第一個就是，反應為什麼要加HOBt等試劑，我們先來看一下機理。酸和胺作用生成高活性的中間態1，這個時候如果沒有活性高的親核試劑與其結合，它很容易生成無活性的副產物脲2。而有HOBt或HOAt參與時，高活性的中間態1會被捕捉到生成活性較高的中間態3。如果胺的活性不高，很容易停留在中間態3，這個時候我們有兩個選擇，第一個是提高反應溫度，往往會有可接受的結果出現；另外一個選擇是，可使用強鹼如NaH或LiHMDS來活化惰性胺，然後慢慢向活性酯3的體系滴加，往往也有效果。
很多時候，低活性的胺或大位阻的酸，大家可以嘗試EDCI/Pyridine或POCl3/Pyridine體系，往往會有奇效。在這裡吡啶即作為鹼，雜原子氮也可作為親核位點活化羧酸或醯氯。前幾天我們分享的高活性試劑推文（「萬能」酸胺縮合試劑，大位阻酸，低活性胺「通吃」，還不消旋）也是一個非常不錯的方法。
提到酸胺縮合不得不提的另外一個試劑當屬HATU了（CAS號：148893-10-1），這類試劑活性較高，往往不需要添加額外的HOBt或HOAt，當然小編也在文獻見過可以添加這些試劑。
很多時候，對於酸胺縮合反應，大家對於加料順序（加料和淬滅順序關乎有機反應成敗）一般都不會太在意，說實話，只要酸胺的活性和位阻合適，這類反應只要不加錯料，都能做出來。小編記得這類反應最喜歡的搭配是：HATU/DIPEA/DMF，加料順序是：酸胺，再加溶劑，最後加HATU。然而，對於低活性的酸，高活性的胺進行這類反應時，這樣加料會出現問題。由於酸的活性低，體系裡的胺很容易與HATU反應生成副產物胍2。這個時候一個合理的辦法是最後加胺，先讓酸花一點時間生成活性酯，然後再加胺，這樣可以顯著提高產率。如果胺的活性非常低的話，這個時候可以考慮升溫或NaH,以及LiHMDS活化胺。
印象裡CDI的使用在工藝裡面見得多一些，這類試劑除了可作為C1合成子外，也是一類非常好的活化羧酸的試劑。通常情況下只需要將酸，CDI（1.1-1.2當量，這裡不宜加太多，否則後續的胺會與未反應完的CDI反應）在THF或DCM中反應1-2小時，再把胺加入攪拌即可。對於活性低的胺可以選擇加熱。活性醯基咪唑1，可用於活性更低的磺醯胺與其反應，可有機鹼加熱；或NaH或LiHMDS活化磺醯胺再與醯基咪唑反應。羧酸對應的醯基咪唑在LCMS裡面是可以穩定檢測到的。
T3P也是一類應用較廣泛的試劑，反應結束後後處理操作也比較方便。在這裡機理我們就不做贅述。大家需要牢記的是一般市售的T3P試劑是含量50%的乙酸乙酯溶液，量千萬不要算錯了。
酸胺縮合試劑太多了，這裡的話，大家有興趣可以看看，我們早期發的一篇推文，裡面有詳細的介紹。對應的文獻，後臺回覆：輝瑞，即可獲取。
很多時候，我們會用酸脫除Boc保護基，或製備醯氯時添加DMF作為催化劑或溶劑變質。那麼這個過程中往往會引入一些副產物，具體分析如下。
很多時候，我們使用醯氯或EDCI等條件製備醯胺時，我們往往會使用吡啶或DMAP作為催化劑或鹼使用，在這裡，它們除了鹼，還發揮著催化劑的作用。
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