PNAS:揭示癌症在體內的擴散途徑

2016年8月6日/生物谷BIOON/--癌細胞像大多數其他生物一樣需要氧氣才能存活，但是在此之前科學家們從來沒有追蹤到它們在它們的早期生長階段如何尋找氧氣。

在一項新的研究中，來自美國約翰霍普金斯大學和賓夕法尼亞大學的研究人員發現在小鼠體內，肉瘤細胞如何找到通向更高濃度氧氣的途徑。他們指出這種途徑引導肉瘤細胞到達血管，然後通過這些血管，它們能夠擴散到體內其他部分。相關研究結果於2016年8月2日在線發表在

PNAS

期刊上，論文標題為「Intratumoral oxygen gradients mediate sarcoma cell invasion」。

論文通信作者、約翰霍普金斯大學懷廷工程學院化學與生物分子工程系教授Sharon Gerecht說，「如果你考慮治療靶標時，那麼你可能能夠特異性地靶向這個過程。」她承認，儘管離臨床應用還有一大段距離，但是說道，在她實驗室開展三年研究後獲得的這些結果為揭示軟組織肉瘤生命周期的關鍵部分提供線索，而且為在實驗室測試癌症療法提供一種經證實有效的方法。

肉瘤是一種影響結締組織---包括骨組織、肌肉、肌腱、軟骨、神經組織、脂肪和一些血管---的癌症。這項研究特別著重關注不影響骨組織的軟組織肉瘤，在美國一年大約有13000名病人被診斷患上這種類型的癌症。大約四分之一到二分之一的這些病人患上復發性和擴散性或轉移性的癌症。

已知所有類型的癌症在少量氧氣存在下茁壯成長。人們已研究了低氧濃度在腫瘤發展中的作用。了解較少的是癌細胞如何在它們的早期階段對不同的氧氣濃度作出反應。這是這項研究的關鍵。

Gerecht和她的合作者們在從小鼠體內獲取的上千個早期階段軟組織肉瘤細胞穿過培養皿中由透明水凝膠組成的實體組織模型時對它們進行追蹤。這種水凝膠---一種具有明膠蛋白硬度的水性材料---再現人組織中的癌細胞周圍的環境。（生物谷 Bioon.com）

Gerecht實驗室博士後研究員Kyung Min Park開發出這種水凝膠-癌細胞系統，而約翰霍普金斯大學研究生Daniel Lewis分析了癌細胞遷移和它們對上升的氧氣濃度或者說「梯度」作出的反應。

就這項實驗而言，這種水凝膠含有從水凝膠底部到上層濃度在增加的氧氣。這允許研究人員追蹤癌細胞在腫瘤內和身體組織內如何對不同的氧氣水平作出反應。

比如，對小鼠體內的肉瘤進行分析表明最大的腫瘤在中心具有較大面積的極低氧氣區，而較小的腫瘤整個區域內具有不同的氧氣濃度。

研究人員首次證實相對於含有與周圍大氣一樣的氧氣濃度的水凝膠，癌細胞在低氧的水凝膠中遷移得更遠。他們隨後研究了癌細胞的遷移方向。

在模擬較小腫瘤內的氧氣濃度的水凝膠中，研究人員發現癌細胞從低氧區域遷移到高氧區域。他們也發現藥物米諾地爾（minoxidil）---廣泛用來治療頭髮減少，它的商標名為Rogaine---阻止癌細胞在整個水凝膠中的遷移。

Gerecht說，已知癌細胞修飾它們的環境以便它們更容易地穿過這個環境，但是這項研究有助更進一步理解這個過程。

她說，「我們之前並不知道正是氧氣」有效地指導這種遷移。「它提示著氧氣梯度影響腫瘤轉移過程的早期階段。」

研究人員在論文中寫道，這項研究也證實這種三維水凝膠模型也可在實驗室中作為一種測試癌症療法的有效工具。Gerecht說，病人的癌細胞也可能像小鼠癌細胞那樣放到這種水凝膠中，從而允許臨床醫生在給病人進行治療前觀察它們如何作出反應。（生物谷 Bioon.com）

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Daniel M. Lewis, Kyung Min Parka,1,2, Vitor Tanga, Yu Xua, Koreana Pakb,c,d, T. S. Karin Eisinger-Mathasonb,c,d, M. Celeste Simonc, and Sharon Gerecht

doi:

10.1073/pnas.1605317113PMC:PMID:

Hypoxia is a critical factor in the progression and metastasis of many cancers, including soft tissue sarcomas. Frequently, oxygen (O2) gradients develop in tumors as they grow beyond their vascular supply, leading to heterogeneous areas of O2 depletion. Here, we report the impact of hypoxic O2 gradients on sarcoma cell invasion and migration. O2 gradient measurements showed that large sarcoma mouse tumors (>300 mm3) contain a severely hypoxic core [≤0.1% partial pressure of O2 (pO2)] whereas smaller tumors possessed hypoxic gradients throughout the tumor mass (0.1–6% pO2). To analyze tumor invasion, we used O2-controllable hydrogels to recreate the physiopathological O2 levels in vitro. Small tumor grafts encapsulated in the hydrogels revealed increased invasion that was both faster and extended over a longer distance in the hypoxic hydrogels compared with nonhypoxic hydrogels. To model the effect of the O2 gradient accurately, we examined individual sarcoma cells embedded in the O2-controllable hydrogel. We observed that hypoxic gradients guide sarcoma cell motility and matrix remodeling through hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) activation. We further found that in the hypoxic gradient, individual cells migrate more quickly, across longer distances, and in the direction of increasing O2 tension. Treatment with minoxidil, an inhibitor of hypoxia-induced sarcoma metastasis, abrogated cell migration and matrix remodeling in the hypoxic gradient. Overall, we show that O2 acts as a 3D physicotactic agent during sarcoma tumor invasion and propose the O2-controllable hydrogels as a predictive system to study early stages of the metastatic process and therapeutic targets.