新聞事件
3月12日，Zafgen宣布其二代metAP2抑制劑ZGN-1258因在大鼠造成肌肉損傷和其它不正常反應，因此將停止這個產品的IND申請。ZFGN說這些副作用在其它物種中沒有發現、其它metAP2抑制劑也沒有這個毒性。這可能是ZGN-1258這個化合物特有的脫靶毒性，不過空白對照組也發現這個毒性（但是否同樣嚴重並沒有細說），所以也有可能是實驗操作有問題。去年ZFGN曾說ZGN-1258的IND數據除了一個因CRO操作問題的實驗已經基本完成，估計就是指這個結果了。受此消息影響ZFGN在收盤交易中一度下滑35%。
藥源解析
Zafgen一度是非常高調的公司，其一代metAP2抑制劑beloranib曾被評為可能改變世界的6個藥物。但隨著beloranib在臨床試驗中造成兩人死亡而被放棄、公司在處理臨床嚴重副反應事件中極度不透明，ZFGN股票比巔峰時的47美元已經跌的只剩零頭了。另一個二代產品ZGN-1061本來令投資者看到一點東山再起的希望，但去年也因心血管擔心被FDA叫停正在進行的二期臨床試驗。ZGN-1258隻是個臨床前資產，多數分析師並沒有把它算在核心資產裡面。今天下滑這麼多主要是因為投資者質疑他們這個技術平臺的穩固性，當然本周CMO的離職也起到雪上加霜的副作用。
Zafgen的平臺是metAP2抑制劑，但這些分子都是含有高度活潑環氧乙烷的不可逆抑制劑。當然不是說環氧乙烷不能出現在藥物分子中，但是這種不可逆抑制劑誤傷其它蛋白的可能性確實高於可逆抑制劑。如果加上攜帶這個WMD的各種代謝產物，脫靶毒性確實是個不容忽視的風險。Beloranib的主要毒性是凝血障礙，ZGN-1258這個事件雖然可能是實驗操作問題、但也不排除是又傷到一個新的吃瓜蛋白。對於抗癌藥來說輕度脫靶活性可能可以容忍，但對於糖尿病和減肥來說任何微小的副作用都會被吊打。
當然Beloranib和ZGN-1258的首選適應症是一種叫做Prader-Willi綜合症（PWS）的特殊肥胖人群。PWS是一種罕見的遺傳肥胖症，源自第15對染色體變異。患者食慾異常、時刻處於飢餓之中所以重度肥胖，帶來各種生理、心理問題。PWS現在尚無批准藥物，對普通肥胖病人非常有效的胃結紮手術對PWS患者也效果不佳，所以對副作用容忍程度可能高於普通肥胖人群。但是metAP2抑制劑顯然不能逆轉PWS、只能減輕體重，價值也不如全面改善PWS症狀的治本藥物。ZGN-1061是作為糖尿病藥物開發，鑑於市場已有十幾類藥物、這個產品需要非常安全。
雖然有很多著名藥物如阿司匹林、波立維、甲氰咪胍、青黴素都是不可逆抑制劑，但很長一段時間內藥物化學家都儘量遠離這個作用機制。道理很簡單，如果你藥物分子與靶點的結合能主要來自一個化學反應那麼通常意味著與目標蛋白的特異結合只貢獻很少一部分。單從活性角度看如果總活性足夠並不應該斤斤計較多少來自特異結合，但是如果特異性結合貢獻很少也意味著選擇性不會太好。高度特異的可逆抑制劑都經常會有脫靶活性，共價抑制劑就更令人擔憂。但隨著最近幾個共價抑制劑藥物的成功、尤其是在激酶領域，大家對這個機制的警惕性有所下降。這還是一個危險的治療方式，尤其是對於慢性疾病。