JAMA Psychiatry:什麼原因導致自閉症譜系障礙?「研究速遞 」

自閉症譜系障礙(ASD)是一種「廣泛性發育障礙」，其特徵是「溝通和社會交往異常」和「受限制的重複性活動和興趣」。這種疾病的發展從嬰兒期就很明顯，大多數病例在5歲時就被發現。2010年對17185名被診斷為自閉症譜系障礙的兒童進行的分析表明，3歲以下的兒童被正式診斷為自閉症是極其罕見的。然而，其他研究表明，可靠的診斷可以在2-3歲和成年期之間進行。

鑑於在診斷模式和診斷手冊的不一致性方面存在相對不同的共識，對遺傳和神經生物學前因和特性的研究激增，這將提供一個更強大和可複製的篩查。因此，許多研究聲稱，這種疾病具有強烈的遺傳聯繫，以及已知的大腦變化，從出生起就明顯存在。

這篇綜述旨在將使用新技術的研究和歷史研究結果統一到「常見的神經生物學機制」中，這可能有助於診斷和新的治療。

方法

研究人員回顧了與ASD有關的生物學機制的現有數據。作者將重點放在「已經影響臨床實踐」或「可能在未來10年內影響臨床實踐」的問題上，重點是「16p11.2缺失症候群」。

這篇綜述分為幾個部分，分別討論了風險(遺傳聯繫和候選資格、環境因素)、「大腦發育改變」、「自閉症譜系障礙模型系統」，以及「未來方向」。總的來說，它參考了來自各種期刊的113種不同的證據。

結果

1、遺傳學

研究基礎表明，ASD具有較高的遺傳成分，同卵雙胞胎的一致性約為50%，非同卵雙胞胎的一致性高達30%。據報導，兄弟姐妹之間的總體發病率估計為25%，如果有兩個或兩個以上的兄弟姐妹患有自閉症，或者其中一個受影響的是女性，那麼發病率將上升到50%。

常見的遺傳變異具有一定的解釋力，但對風險的總體貢獻很小，這表明風險隨著更多基因的存在而增加。ASD與罕見遺傳症候群的關聯研究提供了一些明確的風險生物學標誌物。到目前為止，基因組廣泛關聯研究的使用還沒有顯示出比特定變異的風險更大的結果。

因此，利用微陣列、測序和基因組分析已經發現了denovo微缺失和微複製的證據，這暗示了可能的致病潛力。這些是遺傳模式的微小變化。這其中包括12種拷貝數變異（表2），以Cr15、16和22上的異常為主。

表2 拷貝數變異(CNVs)與自閉症譜系障礙相關

本綜述還將更多新的研究技術引入基因（外顯子組）的蛋白質編碼區域，闡明了單核苷酸變異和插入或缺失的異常，顯示ASD患者中異常的比例更高。因此，他們指定了24個細胞遺傳學位置，通過從離子轉運異常到DNA修復的代謝破壞方法，增加了ASD發生的風險（表3）。與測序結果不同，這些外顯體差異的染色體位置更具全局性，提示ASD的發生機制複雜多樣。

表3 高信度自閉症譜系障礙風險基因

作者將這些基因分成兩大類，一類涉及大腦功能，另一類涉及基因調控。此外，計算模型已經發現，這些基因中的一些共同表達與早孕至中期特定腦區的ASD有關。總之，作者推測ASD的遺傳風險可能是由於多個基因通過不同的機制相互作用。

2、環境風險

嬰兒時期增加ASD終生風險的因素包括母體條件、妊娠併發症、藥物和暴露於有毒物質(不包括許多人聲稱的疫苗)，在這一關鍵時期，暴露有毒物質會影響神經發育。

儘管如作者所指出的那樣，由於各種原因，難以將風險分配給環境，但也有一些很強的風險因素。在每10年的年齡增長中，提高父母年齡是ASD的一個獨立危險因素(母親佔18%，父親佔21%)。這可以通過引用父母提供的基因的新生突變來解釋，這種突變隨著年齡的增長而增加。

早產也是一個風險因素。可能導致潛在腦細胞損傷的具體機制包括與早產有關的機制(缺氧、低血糖)，這在急性神經發育階段（例如神經元遷移）中可能更為重要。

進一步的風險可以細分為「內源性」(短期間隔妊娠、分娩併發症，包括低氧血症、缺血或創傷、孕婦肥胖和糖尿病)或「外源性」(藥物暴露，如丙戊酸鈉、b2腎上腺素能哮喘藥物，以及潛在的空氣汙染)。

作者的結論是，促進ASD風險的損傷機制可能直接作用於腦細胞和支持細胞，也可能通過炎症或激素幹擾間接作用。他們認為環境因素實際上可能影響基因，這表明不同的危險因素之間存在複雜的相互作用。

3、大腦發育改變

評估腦發育改變的主要方法是影像學，它可以包括非特異性的測量，如計算機地形圖(CT)或更詳細的分析，如功能磁共振成像和灌注加權成像(後者對描述精神疾病或其他認知過程的差異是很重要的)。

作者在大腦發育異常的背景下提出了目前的研究結果，表明大腦細胞連接異常在ASD患者及其兄弟姐妹中普遍存在。持續的發現是大腦發育軌跡的變化，而不僅僅是神經結構的特定變化。這些數據表明突觸生長和神經元修剪之間的不平衡可能參與其中。

最近的神經影像學顯示，早在6個月大的時候，參與感覺處理的神經連接和神經迴路的發育變化可能就被破壞，一些研究表明，這種破壞的嚴重程度與未來症狀的嚴重程度之間存在聯繫。

目前一致的發現包括，從6 - 12個月開始，灰質區域(尤其是與聽覺和視覺處理相關的區域)擴大，然後在12-24個月之間出現普遍的「過度生長」。這種發育以一種「誇張」的方式，並不代表有益的神經元發育，或者可能代表了大量未經過修剪的殘餘神經元。

隨著年齡的增長，ASD患者的總體腦容量繼續超過他們的同齡人，尤其是杏仁核、額葉皮質和顳葉皮質內與社交、情感、情感處理、顯著性和語言相關的區域。到了14歲，ASD患者和非ASD患者的大腦相對大小的差異就消失了，但很明顯，這種快速的擴張並沒有導致同樣的結果功能。

事實上，核磁共振成像已經表明，在整個學校教育、青春期和成年期都存在著持續的中斷，與對照組相比，這種異常的連接模式不僅與連接有關，而且與大腦各區域之間有序和整合連接的過程有關。作者進一步證明，16p11.2缺失症候群患者在發育和宏觀結構上表現出類似的變化，並將其與ASD的關係作為這兩種情況的病理學證據。

4、ASD模型系統

作者還回顧了計算(即預測)細胞和動物模型的研究結果，這些模型可以提供關於個體和高度特異性過程的信息，也可以提供串聯過程一般方向的信息。他們指出，斑馬魚與人類有24種ASD候選基因相同，這對研究神經發育過程非常有用。

對大鼠和靈長類動物的研究也顯示，它們可能表現出類似於自閉症患者的行為，例如，在基因表達與Rett綜合症類似的猴子中，社交接觸減少。對共享16p11.2基因重疊的小鼠行為的研究表明，小鼠的某些行為與人類ASD症狀一致，包括多動、重複行為和學習困難。小鼠模型也顯示出長期增強能力減弱(一種理論上的學習機制)，這顯示出對藥物的一些反應。

用分離的人類細胞系進行的實驗也顯示出了希望，16p11.2中基因的顯著表達顯示出可預測的過剩和匱乏，依賴於細胞系內外CNVs的複製或缺失(偶然的負變異)。對成熟為神經元的多能幹細胞的進一步研究正在進行中。

未來的發展方向

作者繼續圍繞診斷和早期治療提出了一些建議，主要關注前者的觀察標準和對後者的支持。他們推測，目前遺傳關聯的證據為治療提供了可能的途徑，同時也提供了一種分子診斷的形式，但他們承認，目前針對基因位點的特定治療可能會產生無法預測的結果，導致除了最嚴重的病例外，所有病例的治療都無法進行。

在診斷方面，他們指出，個別的發現，無論是神經生物學的還是遺傳學的，都不太可能得到證實，但如果存在多種變化，則可能意味著風險增加。他們評論說，儘管目前診斷ASD的方法確實匯集了共同的核心症狀，但由於症狀和原因的個體差異，在這方面存在一些方法上的限制。

對實踐的影響

本研究顯示，ASD可能不是一種單一的疾病，而是行為症狀和原因的複雜相互作用，精確醫學和研究可能在未來提供治療。作者建議，在等待新研究和新技術的同時，我們把重點放在早期診斷和行為治療上，藥物只用於伴發症狀。他們還建議篩查常見的相關遺傳疾病，如脆性X染色體。除此之外，還有更多的一些臨床建議：

諮詢自閉症患者，包括對「異常」或「正常」的現實判斷。

考慮對兄弟姐妹中的高風險候選基因進行基因檢測，可能有助於早期診斷和管理。

對異常神經元發育的研究方向可以促進新技術的發展，不僅限於研究ASD，還可以研究其他神經發育、遺傳、精神和神經疾病。

關注行為方面的治療，而不是基於診斷的預期治療結果。

基因編輯的作用雖然令人興奮，但還需要進一步考慮意外結果。這是一個非常微妙的領域，任何治療都需要來自個人、倡導團體的大力支持，並需要嚴格的立法。

功能神經成像方法的改進，包括利用可追溯的同位素繪製神經元遷移、增殖和修剪的潛在用途。這應該僅限於體外研究，並且只有在徵得同意並經過與倫理小組的商議討論後，才可以考慮在人類身上進行。在每一種情況下，使用任何同位素都不應造成傷害，並且只能對指標情況和整個群體產生總體效益。

對妊娠期風險較高的人群進行諮詢，以幫助早期診斷和後續支持。

參考文獻

Muhle RA, Reed HE, Stratigos KA,Veenstra-VanderWeele J. (2018) The Emerging Clinical Neuroscience of AutismSpectrum Disorder: A Review. JAMA Psychiatry. 2018;75(5):514–523.doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.4685