圍產組織來源間充質幹細胞治療自閉症新進展

2020-11-30 騰訊網

持續的神經炎症可能會導致部分個體出現自閉症譜系障礙（ASD）的症狀，間充質幹細胞已被證明具有調節神經炎症的能力。

6月12日，《幹細胞轉化醫學》雜誌上發表了一篇關於人臍帶間充質幹細胞治療自閉症譜系障礙的文章[1]，通過臨床I期實驗證實了50%的參與者自閉症譜系障礙核心症狀得到了改善，並表明人臍帶間充質幹細胞輸注在醫學上是耐受良好的。

圍產組織來源間充質幹細胞治療ASD的潛力

在過去的十年裡，自閉症譜系障礙的流行率在全球範圍內急劇上升。現有的藥物主要針對自閉症譜系障礙的一些併發症狀，但對其核心症狀，即溝通和社會交往障礙，以及限制性重複行為的存在無效[2]。

自閉症譜系障礙的病因涉及多種遺傳和環境風險因素之間複雜的相互作用。鑑於神經系統和免疫系統之間的密切關係，特別是在早期發育中，神經炎症、小膠質激活和免疫失調在相當一部分自閉症譜系障礙患者中是疾病的誘發因素。因此，目前正在研究免疫調節療法，以治療自閉症譜系障礙兒童人群。

間充質幹細胞是一組異質性的未分化的多能細胞，可以從體內不同的組織中分離出來。它們參與很多生物進程，包括血管生成、抗凋亡、化學吸引、祖細胞的生長和分化，以及免疫調節等。間充質幹細胞也被證明可以抑制神經炎症，提供神經保護，增強突觸功能，這使得它們成為某些神經疾病（包括自閉症譜系障礙）的治療候選藥物。

在自閉症譜系障礙患兒中移植造血幹細胞和間充質幹細胞可以刺激原生組織幹細胞的募集、增殖和分化，減輕炎症，改善一些自閉症譜系障礙症狀。在體外臨床前模型中，圍產組織來源間充質幹細胞，例如臍帶來源間充質幹細胞抑制T細胞反應並降低小膠質細胞的活化。

研究人員推測，臍帶來源間充質幹細胞可能通過以上這些機制改善受影響兒童自閉症譜系障礙的核心症狀，於是他們通過I期臨床研究，探討靜脈注射三種劑量的臍帶來源間充質幹細胞治療自閉症譜系障礙兒童的效果。

這項研究選取12名自閉症譜系障礙患兒，給予外周靜脈注射臍帶間充質幹細胞。經過4個月的治療後， 50%的參與者核心症狀得到了改善。然而，這項研究結果是有個體差異的，一些參與者表現出實質性的改善，而其他人表現出很少或沒有改善。由於這是一個開放標籤的試驗，並且在自閉症譜系障礙的臨床試驗中有眾所周知的安慰劑效應，所以所有的這些改善是否與治療有關仍需進一步探討。

治療自閉症的其他可能

幹細胞介導的積極和恢復作用可能是由於其旁分泌活性。幹細胞通過旁分泌活性產生和釋放幾種改善和抗炎的分子。外泌體是亞細胞器，富含RNA和蛋白質，提供細胞間的通訊。外泌體可能是許多幹細胞相關治療活性的介質。Nicola Alessio教授今年發表在Int J Environ Res Public Health的綜述揭示了幹細胞來源的外泌體在緩解自閉症譜系障礙症狀中的潛在作用[3]。

來自動物和人類的研究結果顯示，小清蛋白中神經元的功能改變可能是自閉症譜系障礙的共同途徑。越來越多的證據表明，表達小清蛋白的神經元在皮層網絡活動的調節中起著至關重要的作用。

誘導多能幹細胞和基因組編輯技術等新方法使得iPSC產生表達小清蛋白的神經元成為可能。

此外，通過使用來自健康捐贈者或已知自閉症譜系障礙風險基因突變患者的iPSC，將有助於更好地了解表達小清蛋白的神經元功能。有研究者基於iPSC的方法與新興的遺傳學技術相結合，詳細探討了表達小清蛋白的神經元和小清蛋白在「體外神經發育」中的可能作用[4]。

展望

幹細胞治療神經系統疾病的研究越來越多，許多自閉症譜系障礙細胞療法的臨床試驗也在進行，其中一些已經發表了結果。但是明確的治療靶點和治療方法仍有待進一步探討。未來幹細胞治療方向需要進行更多的臨床前研究，包括改善患者分層、生物標誌物、確定的作用模式，以及細胞本身的製備和鑑定。期待間充質幹細胞可以提高治癒率，為自閉症患兒帶來希望。

參考文獻：

1. Jessica M. Sun, Geraldine Dawson, Lauren Franz, et al. Infusion of human umbilical cord tissue mesenchymal stromal cells in children with autism spectrum disorder. Stem cells journals. 2020 doi: 10.1002/sctm.19-0434

2. Pistollato F, Forbes-Hernández TY, Calderón Iglesias R, Pharmacological, et al.Non-Pharmacological and Stem Cell Therapies for the Management of Autism Spectrum Disorders: A Focus on Human Studies. Pharmacol Res. (2020)152. doi: 10.1016/j.phrs.2019.104579.

3. Nicola Alessio , Anna Lisa Brigida , Gianfranco Peluso, et al. Stem Cell-Derived Exosomes in Autism Spectrum Disorder. Int J Environ Res Public Health. 2020 17(3) doi: 10.3390/ijerph17030944.

4. Federica Filice , Beat Schwaller, Tanja M Michel, et al. Profiling Parvalbumin Interneurons Using iPSC: Challenges and Perspectives for Autism Spectrum Disorder (ASD). Mol Autism. 2020, 11(1). doi: 10.1186/s13229-020-0314-0.

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