間充質幹細胞治療(一):國際視野

「雄關漫道真如鐵」，幹細胞技術一直在各種不同聲音的環境中持續發展。了解其背後的科學依據和臨床現狀，有助於行業內外進行重新審視。

近年來，幹細胞臨床轉化應用發展趨勢很快，與細胞治療相關的臨床實驗註冊數目呈現指數型增長。作為細胞治療的重要組成部分，幹細胞在器官修復和組織再生中發揮重要作用，具有廣闊的應用前景。

幹細胞演繹神話固然很是欣喜，神話通常是以個案形式出現，卻贏得了行業和很多媒體（尤其是自媒體）的熱力追捧。事實上，很多臨床試驗背後的科學依據並不清楚，我們需要更加謹慎的審視。

本文將從國際上間充質幹細胞藥物上市情況及其臨床研究現狀分析加以總結，不吹不黑，科學客觀介紹一下間充質幹細胞研究現狀，以饗讀者。

1

間充質幹細胞研究歷程

間充質幹細胞是幹細胞家族的重要成員。目前來看，間充質幹細胞已成為全球開展臨床研究項目數最多的細胞，全球也有近十款間充質幹細胞藥物上市。間充質幹細胞（也稱間充質基質細胞，Mesenchymal Stem/Stromal cell，MSCs）被廣泛用於命名各種組織來源的貼壁生長的成纖維細胞群，具有多向分化潛能、免疫調控及促進組織再生功能。

目前，間充質幹細胞臨床試驗已經超過900項，用於治療各種難治性疾病。通常，間充質幹細胞移植後會很快消失，可能是通過旁分泌發揮功能。諸多證據表明，間充質幹細胞治療是一種基於其獨特的免疫調控功能和血管再生功能的細胞治療。與傳統意義上的幹細胞移植治療（用於組織再生）有很大不同，也有些專家認為其不屬於幹細胞治療的範疇。

圖1.間充質幹細胞的信號通路

第一次使用間充質幹細胞治療人類疾病是在1995年，Arnold Caplan教授從惡性血液病患者骨髓分離培養出貼壁的基質細胞，然後輸注到患者體內，觀察臨床效果並驗證其安全性。從此，開啟了第一例間充質幹細胞的臨床應用。後來，Arnold Caplan教授成了全球第一家間充質幹細胞公司——大名鼎鼎的Osiris Therapeutics公司的創始人。Osiris Therapeutics公司開發的間充質幹細胞注射液（Prochymal）於2012年在加拿大有條件獲批，作為藥品上市，用於兒童移植物抗宿主病（GVHD）的治療。 

表1 MSCs研究發展歷程

2

全球間充質幹細胞藥物研發現狀

迄今為止，人類探索間充質幹細胞治療已然有 30 多年的歷史了。然而令人不太滿意的是，大部分臨床結果與最初的預想是大相逕庭的，並沒有想像的那麼好。換句話說，就是高估了間充質幹細胞的臨床效果。真正的「理想很豐滿，現實很骨感」。

最近幾年，隨著日本、印度和歐洲相繼批准了間充質幹細胞藥物上市（如表2）。還有諸多間充質幹細胞藥物進入3期臨床試驗。間充質幹細胞的研發熱度好像又逐漸開始回升，各大幹細胞研發企業也恢復了一定的信心。

表2. 歐洲，日本，印度獲批幹細胞藥物

目前，國際上已經獲批上市的間充質幹細胞產品有10種（其中兩種退市不提）。值得一提的是，美國FDA至今也未批准任何一款間充質幹細胞作為藥物上市銷售。大部分已獲批上市的間充質幹細胞產品，主要是根據其免疫調控和促進血管生成的這兩個生物學特性來選擇適應症，如移植物抗宿主病、膝骨關節炎、克羅恩病，嚴重下肢缺血等。市場定價也各不同，歐美市場定價高於東亞市場（日韓）定價，市場銷售情況普遍均不樂觀。（如下表3，僅統計MSCs藥物，不含孤兒藥，不含已經退市的產品）

表3.已獲批上市的間充幹細胞產品

除上述獲批上市銷售產品，目前仍有眾多處於臨床中後期的幹細胞產品和幹細胞在研藥物。Mesoblast公司的 Ryoncil產品也屬於間充質幹細胞療法的產品，有望成為2020年獲批上市的幹細胞療法。如果獲批上市，這也是在美國第一款獲得FDA批准上市的間充質幹細胞產品。

2019年的一份綜述顯示，截止2019年3月19日，在ClinicalTrials.gov上註冊的間充質幹細胞臨床試驗，總共82家企業司參與 （如下圖）。其中主要有3家，開展的臨床試驗合計佔比30%，他們研發的側重點也有點不同，澳大利亞Mesoblast公司以骨髓來源的間充質幹細胞產品為主，而韓國企業Medipost公司以開發臍帶來源的間充質幹細胞為主，同樣是韓國企業的Anterogen則以脂肪來源的間充質幹細胞產品為主。目前這三家企業均已有經獲批可供上市銷售的間充質幹細胞產品。

圖 2.全球各企業MSCs註冊臨床試驗情況 

從國家分類來看，中國開展的間充質幹細胞臨床研究最多（這裡包括醫院註冊和/或企業發起的臨床試驗，醫院佔多數），主要佔22%；美國緊隨其後，大約佔19%，接著是韓國、西班牙和伊朗等國，歐洲國家加起來大概佔比17%。

圖3：各國MSCs註冊臨床 

試驗情況中國的幹細胞臨床試驗，是從以醫院為主體的醫療技術探索開始的。有一段時期，由於監管政策的不明朗，幹細胞治療屬於醫療技術還是藥品處於長期爭論之中。2017年發布的《藥品註冊管理辦法（修訂稿）》明確指出細胞治療類產品可以按藥品進行註冊上市，緊接著《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》的頒布，更加明晰了細胞治療作為藥品申報的標準。 2018年6月至今，中國已經有12款幹細胞新藥IND獲得臨床默示許可，其中間充質幹細胞產品有種11種，分別是骨髓、牙髓、胎盤、臍帶、異體 / 自體脂肪來源的間充質幹細胞。目前，中國尚未批獲任何形式的幹細胞藥物上市。 全球市場調研機構 ARC發布的報告顯示，全球間充質幹細胞市場發展迅速，平均增長率為 6.2%。2018 年，全球間充質幹細胞市場值為1.7 億美元，預計至 2024 年底將達到 2.2 億美元。

3

民間未熟先熱的幹細胞療法

無論是國內還是國外，幹細胞臨床應用發展的趨勢勢頭很快。這裡說的不僅僅是指臨床研究方面的進展，還有是商業化幹細胞治療方面的現狀和發展。幹細胞的火爆伴隨著幹細胞亂象。很多人願意付費進行一些未經審批註冊的間充質幹細胞治療性實驗，這是個世界級現象。他們使用未經純化的骨髓（註：應該是BMMC）或者是吸脂吸出物（註：應該是SVF）直接進行移植。其結果存在很大風險，國際知名期刊 NEJM 有報導稱有人在眼球直接注射脂肪幹細胞（可能是SVF）治療黃斑變性之後出現急性失明。

2016年的一項資料顯示，美國的幹細胞診所估計有700多家。大多數診所推廣的是以自體幹細胞治療，這些都是未經FDA批准的幹細胞診所。在自體幹細胞中，61%是脂肪來源的幹細胞（有脂肪幹細胞，也有SVF），48%是骨髓來源的幹細胞（有骨髓間充質幹細胞，也有骨髓單個核細胞），4%是外周血來源的幹細胞（有外周血骨髓間充質幹細胞，也有PBMC）。而異體幹細胞治療，主要是圍產期來源。羊膜來源的幹細胞最多，大約佔17%，其次是胎盤組織來源，約3.4%，臍帶組織來源的幹細胞最少 。此外，也有聲稱使用誘導多能幹細胞（iPSC）或胚胎幹細胞（ESC）。我們看出，美國幹細胞診所的治療也是以各種間充質幹細胞為主。

圖4：美國幹細胞診所使用幹細胞類型

國際上，一項新的醫療技術在被大規模應用於臨床治療之前，至少需要經過臨床前研究和臨床試驗兩個階段，只有足夠充分的證據證明新療法優於既有的療法，且在安全性、有效性、質量可控性以及醫學倫理上均通過專業評估後新療法才可以應用於臨床。

4

文末小結

不管怎樣，幹細胞治療正如雨後春筍般興起，為諸多難治性疾病提供了一條有效治療途徑。從早期對間充質幹細胞療法的質疑，到現在似乎又重新變成一個充滿活力的新興行業。

間充質幹細胞開始顯示出巨大的臨床治療應用前景，但是目前治療效果並不穩定。治療機制研究的缺失和規模化生產等因素均阻礙了其成藥性。在合適的適應症裡，間充質幹細胞還是可以體現其臨床價值的。縱觀先前的大量臨床試驗，臨床結果不明確大多是如下原因造成的：設定的臨床目標不恰當，設計的臨床試驗計不充分，作用機制不明確，細胞質量不穩定。其中細胞質量不穩定佔很大因素。

顯而易見，不論是幹細胞製造規模，生產成本，還是可重複性都需要提高。目前來看，雖然幹細胞產品放行報告是可靠的（包含微生物無菌、內毒素和支原體檢測和核型分析），但細胞效力和臨床療效卻是沒法檢測的。這是一個相當大的缺陷，基本上沒有得到解決。下一期，我們將針對間充質幹細胞的生產工藝展開論述，敬請期待！

主要參考資料：

[1]Mesenchymal stromal cell therapy: progress in manufacturing and assessments of potency March 2019：289-306.

[2]Trends in mesenchymal stem cell clinical trials 2004‐2018: Is efficacy optimal in a narrow dose range? STEM CELLS Transl Med.  2019; 1– 11.

[3]Advances in stem cell research and therapeutic development[J]. Nature Cell Biology, 2019, 21(6).

[4]Concise review: mesenchymal stem/multipotent stromal cells: the state of transdiferentiation and modes of tissue repair–current views. Stem Cells 25, 2896–2902 (2007)

[5]. Vision loss afer intravitreal injection of autologous 「stem cells」 for AMD. N. Engl. J. Med. 376, 1047–1053 (2017)

撰文：步步先生

來源：幹細胞者說