間充質幹細胞外泌體治療心血管疾病

前幾天，我們從科普角度介紹了間充質幹細胞外泌體的生物學特性以及它在疾病治療領域所具有的前景。今天我們來具體看看間充質幹細胞及其外泌體如何在心血管疾病的治療中發揮作用。

近期，《幹細胞雜誌》（Stem Cells journals）發表了間充質幹細胞外泌體治療心血管疾病相關的綜述。眾所周知，間充質幹細胞在治療心血管疾病如心肌梗死和心力衰竭方面具有巨大的潛力。在這篇綜述中，作者主要討論了有關間充質幹細胞及其衍生的外泌體促血管生成的潛能，以及增強其生物活性來改善心臟組織修復的方法，以增加了人們對血管生成機制的理解，這將有助於發揮間充質幹細胞未來在心血管疾病治療方面的潛能[1]。

心血管疾病和血管的生成

無論發達國家還是發展中國家，心血管疾病都是發病率和死亡率很高的疾病。而缺血性心臟病如急性心肌梗死是心力衰竭的主要原因。雖然通過常見的外科手術和導管幹預可以有效地治療血流阻塞，但實現微血管疾病的治療仍是一個難以實現的目標。所以通過血管生成促進缺血組織的灌注被認為是一種很有前途的心血管疾病治療策略。

之前在缺血組織中誘導血管生成的嘗試包括靶向遞送各種促血管生成生長因子和編碼它們的核酸，以及物理幹預來刺激血管生成過程。然而，沒有一種方法被證明可以逆轉心臟缺血和防止其功能喪失，因此必須採取其他策略，比如間充質幹細胞的促血管生成潛能[2]。

間充質幹細胞及其衍生外泌體的潛能

隨著20世紀90年代非血液學疾病的細胞療法的出現，利用可存活的細胞改善或逆轉組織缺血的想法迅速得到證實。由於間充質幹細胞易於分離，培養過程中具有較強的穩定性，在體外具有多向分化潛能，且免疫原性低，因此被認為是心臟病轉化研究的一種有前景的工具。人們在研究間充質幹細胞的功能特性以及誘導其促血管生成作用方面做了大量的工作。

研究表明，間充質幹細胞的作用主要歸因於其分泌大量營養因子的能力，這些營養因子可以促進血管生成，抑制細胞凋亡，調節免疫應答。越來越多的證據顯示，間充質幹細胞衍生的胞外囊泡含有脂質、蛋白質、代謝物和RNA，在這種旁分泌機制中發揮關鍵作用。在心臟供血不足的病理環境中被封裝的microRNAs已被確認為是血管生成的重要正向調節因子，從而為心血管疾病的治療開闢了一條新的途徑[3]。

間充質幹細胞衍生的外泌體

外泌體，是攜帶大量生物活性分子的小囊泡，它們由大多數細胞在正常和病理生理條件下產生，並作為細胞間的網絡信使，允許細胞之間交換細胞成分。他們可以是由細胞釋放到局部微環境或通過體液運送到遙遠的目的地。到達目標細胞後，外泌體可以直接將其內容物送入目標細胞的細胞質中，也可以被質膜包裹並在細胞質中分解，在細胞質中其內容物被釋放。

為了被目標細胞識別，外泌體在其表面有特定的蛋白質，如四絲蟲素。在再生醫學中，間充質幹細胞分泌的外泌體可刺激受體細胞增殖，抑制細胞凋亡。因此，它們的促血管生成作用與維持內皮細胞生存和增殖的能力有關[4]。

外泌體生物合成 圖片來自https://doi.org/10.1002/sctm.19-0432

間充質幹細胞外泌體治療心血管疾病的優勢

儘管間充質幹細胞具有著諸多優勢，但是自體間充質幹細胞的應用有一些局限性，例如從老年供體和全身性疾病患者中分離時，它的可獲得性和生物活性降低。而可以立即使用的間充質幹細胞被認為是一種很有前途的組織修複選擇。但在臨床試驗中，整體治療效果有限。此外，使用活細胞仍然帶有固有的風險，如微血管阻塞、免疫排斥和心律失常的副作用。

從間充質幹細胞中提取的外泌體可以克服許多與使用活細胞有關的顧慮，同時具有與原始間充質幹細胞本身類似的治療效果。總之，與移植外源性間充質幹細胞相比，從間充質幹細胞來源的外泌體提供了一個很好的替代方案，它具有以下這些特性：不增殖、免疫原性低、比細胞更容易儲存和運送[5]。

展望

間充質幹細胞作為一種廣泛應用於再生醫學和組織工程的細胞來源已得到廣泛的研究。其促血管再生潛力主要是由於旁分泌因子,如間充質幹細胞衍生外泌體，利用其功能和特性並通過基因療法在體外進行修飾來成為一個更靶向，更安全的工具。

有證據支持這種方法優於基質細胞移植。雖然外泌體批量生產、樣品雜質以及必須來自於活細胞等方面仍存在一些缺陷，但現在外泌體已成為促血管生成治療的一個主要焦點。

總之，裝載促血管生成因子的間充質幹細胞外泌體在血管生成不足的情況下是一種可行的選擇，如急性心肌梗死和缺血。因此，間充質幹細胞外泌體有望成為非細胞再生治療的一個很有前途的途徑，在組織再生和修復中發揮重要作用。

參考資料：

1.Timo Z. Nazari‐Shafti ,Sebastian Neuber, Ana Garcia Duran, et al. Humanmesenchymal stromal cells and derived extracellular vesicles: Translationalstrategies to increase their proangiogenic potential for the treatment ofcardiovascular disease. Stem Cells Transl Med.2020 Aug 5. doi: 10.1002/sctm.19-0432.

2. Lloyd‐JonesD, Adams RJ, Brown TM, et al. Executive summary: heart disease and strokestatistics—2010 update: a report from the American Heart Association.Circulation. 2010; 121(7): 948‐ 954.

3.Lai RC, Arslan F, Lee MM, et al. Exosome secreted by MSC reduces myocardialischemia/reperfusion injury. Stem Cell Res. 2010; 4(3): 214‐ 222.

4.Nazari‐Shafti TZ, Stamm C, Falk V, Emmert MY. Exosomes for cardioprotection:are we ready for clinical translation? Eur Heart J. 2019; 40(12): 953‐ 956.

5. RosovaI, Dao M, Capoccia B, Link D, Nolta JA. Hypoxic preconditioning results inincreased motility and improved therapeutic potential of human mesenchymal stemcells. Stem Cells. 2008; 26(8): 2173‐ 2182.