新冠病毒出現潛在「耐藥性」基因突變,對控制疫情有何影響?

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日前，丹麥政府宣布，將殺掉全國水貂農場中的超過1700萬頭水貂，以預防新冠病毒突變株的潛在傳播。並且，至少有12人被這一名為「cluster 5」的病毒突變株感染。這一事件引起了世界上多家媒體的關注，有的文章宣稱這一突變株可能導致新冠疫苗無效，並成為COVID-19再度爆發的隱患。那麼，這一新病毒突變株從哪裡來？世界人口中是否存在讓中和抗體療法和新冠疫苗失效的突變株？它們對新冠疫苗和療法的開發又有什麼影響？今天藥明康德內容團隊將結合公開資料，對這些問題進行探討。

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水貂新冠病毒突變株的來龍去脈

水貂是一種容易被新冠病毒感染的動物。事實上，它的近親雪貂一直是科學家研究冠狀病毒的動物模型之一。水貂被新冠病毒感染之後的症狀也和人比較像，有的水貂不會出現症狀，而有的水貂會表現出呼吸道疾病的症狀。早在今年6月，丹麥、荷蘭等國家的水貂農場中就出現了新冠病毒在水貂中傳播的現象。傳播的源頭並不是水貂身上有一種獨特的新冠病毒，而是這些水貂被患有COVID-19的人身上的新冠病毒傳染。

現在從水貂身上發現的「cluster 5」突變株是人類新冠病毒在水貂身上產生突變後的結果。丹麥科學家的初步報告顯示，它攜帶著一些與世界人口中常見的新冠病毒株不一樣的基因突變。初步研究顯示這些基因突變並沒有讓病毒的臨床症狀表現，導致疾病的嚴重性，和病毒的傳播性產生改變。然而，這些基因突變可能讓這一突變株對中和抗體的敏感度有一定程度的降低。

雖然這一突變株對新冠病毒的診斷、治療和疫苗開發的影響仍然需要進一步科學研究，為了提前預防這一突變株在水貂和人群中的進一步傳播，丹麥政府做出了殺掉全國農場裡所有水貂的決定。

圖片來源：123RF

對中和抗體不敏感的病毒突變株已經出現了麼？

根據世界衛生組織（WHO）的統計，目前世界上已經累計有接近5000萬人受到新冠病毒的感染。新冠病毒基因組資料庫中存放的新冠病毒基因組序列也超過了13.5萬個。病毒的基因出現突變是它們自然演化的一部分，新冠病毒也不例外，以往的科學研究表明，新冠病毒的基因組突變速度並不算快，是導致普通感冒的冠狀病毒的二分之一，是HIV病毒的四分之一。

人們的擔憂是，隨著新冠病毒的基因組不斷產生突變，對中和抗體產生耐藥性的基因突變遲早會出現。丹麥水貂中出現的「cluster 5」突變株只是可能出現的耐藥性突變之一。那麼，目前世界人口中攜帶的新冠病毒株中，是否存在對中和抗體產生耐藥性的突變株？

對中和抗體效果的科學研究顯示，這種類型的突變株已經在世界人口中存在，但是它們目前仍然只佔所有病毒株中很少的一部分。目前，全球範圍內主要的病毒株為D614G突變株，早期的科學研究顯示，這一突變雖然有可能提高突變株的轉播性，但是對中和抗體的敏感性反而提高了。因此，這一主導突變株不太可能對抗體產生耐藥性。

然而，這並不意味著我們應該掉以輕心，上周，Vir Biotechnology的科學家與格拉斯哥大學（University of Glasgow）的研究團隊合作，在預印本網站bioRxiv上發表了一項最新研究。研究人員發現在世界人口中已經存在著兩種在刺突蛋白的受體結合域（RBD）上出現名為N439K突變的病毒突變株。這兩種突變株分別在今年3-6月在蘇格蘭，和今年7-9月在歐洲發現。它們在D614G突變株的基礎上，添加了N439K突變。

▲攜帶N439K基因突變的基因組序列數目（圖片來源：參考資料[5]）

對這一基因突變的研究顯示，它位於刺突蛋白RBD區域，能夠增強RBD與人類ACE2受體的親和力。進一步研究顯示，同時攜帶N439K和D614G基因突變的病毒株與只攜帶D614G基因突變的病毒株相比，在傳播性，致病嚴重性方面並沒有顯著區別。

然而，研究人員發現，從445名康復COVID-19患者中獲得的免疫血清中，7.4%的免疫血清與攜帶N439K基因突變的RBD的結合能力降低了2倍以上。而且，研究人員檢測了144種從COVID-19康復患者中分離的單克隆抗體與攜帶N439K突變的RBD的結合效果。他們發現15.5%的單克隆抗體與攜帶N439K突變的RBD的親和力下降了2倍以上。這些結果顯示，N439K基因突變可能介導病毒對中和抗體產生抗性。

為了進一步闡明這一基因突變對抗體中和作用的影響，研究人員使用假病毒表達攜帶N439K基因突變的刺突蛋白，並使用多種目前在臨床試驗中接受檢驗的在研新冠中和抗體進行檢測。實驗結果表明，有些在臨床試驗中接受檢驗的中和抗體對攜帶N439K基因突變的假病毒的中和能力顯著降低。

圖片來源：123RF

「耐藥性」基因突變的出現對中和抗體和疫苗開發有什麼影響？

Vir公司的執行長George Scangos博士在該公司發布的新聞稿中表示，這些數據提供的關鍵性證據顯示，能夠逃避抗體中和能力的新冠病毒突變株有可能出現。因此，對新冠病毒的分子生物學監控非常重要。Vir公司的這項研究同時顯示，新冠病毒刺突蛋白的RBD區域是出現基因突變頻率最高的區域，而刺突蛋白的其它區域相對來說更為穩定。在設計中和抗體療法和候選疫苗時，需要考慮靶向刺突蛋白中更為保守的表位。例如Vir公司開發的S309中和抗體（該公司目前進入臨床開發的VIR-7831和VIR-7832兩款中和抗體的前身）的中和能力並沒有受到N439K基因突變的影響。

▲Vir公司的執行長George Scangos博士（圖片來源：Vir Biotechnology公司官網）

研究人員在論文的討論環節中同時指出，由於世界上大多數人口仍然沒有被新冠病毒感染，在群體水平，人們還沒有對新冠病毒產生免疫力。因此，人口中出現的攜帶逃避抗體中和效應的基因突變的新冠病毒還未能從野生型病毒的「競爭」中脫穎而出。目前，一款安全有效的疫苗仍然能夠控制新冠病毒的傳播。然而，在新冠病毒刺突蛋白RBD區域出現的基因突變的不斷積累有可能為未來疫苗的控制能力帶來風險。因此，對新冠病毒分子進化的監控至關重要，它能夠提供重要信息，讓研究人員能夠對中和抗體和新冠疫苗進行相應的設計改造，從而加強對潛在「耐藥性」病毒的控制。