自6月11日北京時隔50多天發現第1例新冠肺炎確診患者以來，短短6天北京已累積新增確診137例，另有12例無症狀感染者尚在觀察中。6月16日晚，北京應急響應級別由三級調至二級。
在不到一周的時間裡，北京疫情的發展讓許多人感到焦慮不安，而16日終於有一個好消息傳來：中國生物新冠滅活疫苗Ⅰ/Ⅱ期臨床研究揭盲結果顯示，疫苗接種後安全性好，無一例嚴重不良反應，接種者均產生高滴度抗體，28天程序接種兩劑後中和抗體陽轉率達100%。
效果最理想的臨床試驗結果
此次武漢生物製品研究所的新冠滅活疫苗臨床試驗為隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究。4月12日，該新冠滅活疫苗全球首家獲得臨床試驗批件，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗在河南省武陟縣同步啟動。
此次研究旨在評價新冠滅活疫苗在18-59歲健康受試者中，按照低、中、高劑量和0,14、0,21和0,28不同程序接種後的安全性和免疫原性，重點關注疫苗接種後的細胞免疫變化情況，探索了疫苗接種的免疫程序、免疫劑量、安全性、免疫原性及體內抗體水平的變化趨勢。截至目前，Ⅰ/Ⅱ期臨床研究受試者共1120人，已全部完成2針次接種。
結果顯示疫苗接種後安全、有效，接種疫苗組受試者均產生高滴度抗體，18-59歲組中劑量按照0,14天和0,21天程序接種兩劑後中和抗體陽轉率達97.6%，按照0,28天程序接種兩劑中和抗體陽轉率達100%。
該試驗是迄今為止時間最長、數據最全面、效果最理想的新冠疫苗臨床研究結果，為我國疫情防控和緊急使用提供了科學、可評價的數據，接下來需要繼續進行III期臨床試驗以進一步評估疫苗的有效性和安全性。
什麼是滅活疫苗？
滅活病毒疫苗是在細胞基質上對病毒進行培養，然後用物理（加熱）或化學（通常採用甲醛溶液或者β-丙內酯）的方法將具有感染性的完整病毒殺死，使其失去致病力而保留抗原性。
常見的病毒類滅活疫苗，比如狂犬疫苗、滅活脊灰疫苗、流感疫苗以及我國率先研發並上市使用的手足口病疫苗，也稱腸道病毒71型疫苗（enterovirus type 71,EV71）等，都是採用類似的技術路線。
除武漢生物製品研究所有限責任公司，我國的北京生物製品研究所有限責任公司及北京科興生物製品有限公司團隊的滅活新冠病毒疫苗現都已進入了臨床試驗階段。
滅活疫苗的優點：
滅活疫苗研發路線相對成熟，只要成功分離並篩選出免疫原性合格且可以在細胞上進行培養的毒株，並能夠應用於規模化生產即可。
此外，滅活疫苗質控點和評價方法也比較明確，而且通常都有較好的安全性和免疫原性。
不足之處：
1.毒株的分離和培養、相關研究評價工作以及後面的生產都存在一定的生物安全風險，對實驗室或者生產車間的生物安全級別要求高，一般要求為生物安全三級；
2.滅活疫苗儘管工藝成熟度高，但是由於生產過程需要進行細胞和病毒培養、建立毒株以及作為基質的細胞株的多級種子庫，因此在生產階段實現產能迅速放大（數千萬劑/年）存在一定難度；
3.滅活疫苗往往需要多次接種才能產生有足夠保護力的抗體，在作為應急疫苗使用時有所不足。
其他疫苗研究方向
據統計，全球範圍內已經公開了上百個新冠病毒疫苗開發項目，除去滅活疫苗，疫苗的研發按技術路線還有病毒載體疫苗、蛋白重組疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗四大類
1.病毒載體疫苗
病毒載體疫苗，是使用活病毒（通常為仍具備複製活性的減毒株，或者是非複製型病毒）作為載體，將編碼外源性抗原的基因通過病毒載體呈遞到宿主細胞，使得抗原在宿主中進行表達並誘導產生相應的免疫應答。
目前已經上市的預防用載體病毒疫苗不多，都未能得以大規模應用，伊波拉病毒疫苗就屬於這一品類。
優點
病毒載體本身可誘導產生強烈免疫應答（體液免疫和細胞免疫），因此通常不需要使用額外的佐劑，此外病毒載體疫苗的接種還可以考慮不同的接種途徑，作為應急疫苗使用，給藥途徑易於實施。
缺點
本技術路線短板在於，某些載體病毒可能存在潛在的宿主基因組整合能力，這一點需要在臨床研究開始之前和研究期間仔細評估。
而且如果病毒載體是來自能夠感染人的病毒，可能因為接種者原有的中和抗體或者免疫記憶，對病毒載體免疫原性產生影響，從而最終影響疫苗的保護效果。
2020年3月16日，軍科院院士陳薇和康希諾公司聯合研製的重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）的Ⅰ期臨床試驗已經在武漢開展，現已完成了14天的初步安全性觀察，並於4月12日開展Ⅱ期臨床試驗。
英國牛津大學詹納研究所同樣利用腺病毒載體技術開發的新冠病毒疫苗於4月23日也開始進行Ⅰ期臨床試驗。法國巴斯德研究所利用改良後的麻疹疫苗株作為載體，表達新冠病毒抗原基因的相關研發也在進展之中。
2.蛋白重組疫苗
相比於傳統的滅活和減毒路線，重組蛋白疫苗以其安全性好、低成本等優勢成為近年來疫苗研發的熱門方向。其過程是：基於已發布的病毒基因序列，將病毒目的抗原基因構建在表達載體上，再轉化到細菌、酵母、哺乳動物或昆蟲細胞中，誘導表達出抗原蛋白，最後純化後製成疫
常見的重組蛋白疫苗有B肝疫苗和宮頸癌疫苗——人乳頭瘤病毒疫苗，以及中國率先研製的戊肝疫苗等。
優點
1.安全性高，除了部分評價工作，生產及研發無需高等級生物安全實驗室；
2.疫苗生產的工藝路線確定後，易於大規模生產。
缺點
由於是利用不同表達系統表達病毒部分蛋白作為抗原，所表達蛋白三維結構與病毒蛋白天然構象可能存在差異，所以免疫原性是否足夠，往往是重組蛋白路線能否成功的關鍵。
3.DNA疫苗
基於核酸的疫苗技術路線是使用編碼抗原的質粒DNA或mRNA被細胞攝取後表達抗原蛋白，從而誘導機體產生體液免疫和細胞免疫。DNA疫苗通常是通過將編碼目的抗原的真核表達元件插入質粒而成。
DNA疫苗尚未有成熟產品上市，但已經被用於針對各種人類病原體，如愛滋病毒、流感病毒、瘧疾、B型肝炎病毒、呼吸道合胞病毒和單純皰疹病毒等多種疫苗的開發，並已進入到臨床試驗階段。美國Inovio公司的新型冠狀病毒候選疫苗，就是DNA疫苗的一種。
但是，DNA疫苗往往容易出現免疫原性較低、保護效果有限的情況，且注射後DNA質粒可能會長期存在於體內，這樣會額外增加轉染到細胞核中外源基因整合到宿主染色體中的風險。
4.mRNA疫苗
mRNA是內源性蛋白質產生的模板，是遺傳信息的中間載體。mRNA疫苗是將在體外合成的mRNA直接遞送到體內，由體內的細胞翻譯成抗原蛋白，達到激活免疫系統，引起特異性免疫的效果。
大部分mRNA疫苗產品目前尚處於臨床階段，國際上還沒有獲批的mRNA疫苗或者治療產品上市，但因該技術具有胞內翻譯抗原和生產周期短等特點，mRNA疫苗在癌症疫苗，以及流感、HIV等變異性高的病毒疫苗領域，都具一定的優勢。
mRNA疫苗生產工藝簡單、合成快速、成本較低；在細胞質中翻譯不進入細胞核，相比DNA疫苗沒有整合宿主基因組的風險；作為核酸本身具有激活免疫反應的佐劑作用。在新冠病毒疫情突發又缺乏疫苗的當下，具備上述優點的mRNA疫苗很適合作為應急疫苗，但本身分子的穩定性是mRNA疫苗批量生產最大的挑戰。
目前美國Moderna公司和德國BioNTech公司都在利用mRNA技術平臺研發新冠疫苗。Moderna公司目前有7種在進行中的mRNA疫苗臨床試驗，同時也在進行MERS-CoV疫苗的開發，但目前尚處於動物實驗階段。美國輝瑞公司與BioNTech公司聯合開發的新冠疫苗也在4月29日進了I期臨床試驗。
總之，目前全球範圍進入臨床的新冠疫苗都在Ⅰ期或Ⅱ期階段，理想的新冠疫苗除了安全、有效，也需要易於儲存、運輸和接種，同時對生產成本和可及性也有一定要求。在全方位資源技術財力相傾斜的情況下，在18個月內準備好疫苗還是十分有希望的。
但當下尚未有疫苗上市，且北京疫情形勢嚴峻，凡到過北京新發地農貿批發市場或與市場銷售人員有過密切接觸的人員，應主動向單位和社區報告，並開展核酸檢測和居家觀察，如有發熱、乾咳等症狀，應向單位和社區報告並及時就近就診。其他地區也不要放鬆警惕，大家還是要繼續保持良好的防疫習慣，戴口罩勤洗手少聚集，不信謠不傳謠。
編輯：春雨醫生
參考資料：
[1]Ewen Callaway,The race for coronavirus vaccines: a graphical guide,2020-04-28,
https://www.nature.com/articles/d41586-020-01221-y
[2]康莊,唐梅.新型冠狀病毒疫苗的研發進展及分析[J/OL].生物醫學工程學雜誌:1-7[2020-06-17].http://kns.cnki.net/kcms/detail/51.1258.R.20200604.1528.002.html.
[3]白仲虎.昕然,王榮斌哺乳動物細胞生產人用滅活疫苗相關技術進展.中國細胞生物學學報, 2019, 41(10):1986-1993.
[4]傅連臣,劉靈芝,侯佩強. DNA疫苗研究進展.預防醫學論壇,2019, 25(10):797-800.
[5]國資小新,抗體陽轉率100%！全球首個新冠滅活疫苗所有受試者全部產生抗體,2020-06-16,https://mp.weixin.qq.com/s/i6WE8FNlTmi-Ur2yaY4Bow
版權聲明：本文為原創稿件，版權歸屬春雨醫生所有，未經授權禁止轉載，授權與合作事宜請聯繫reading@chunyu.me