衰老是生命過程的必經階段，而中樞神經系統是人體受衰老影響最大的系統之一。目前，與腦衰老相關的認知功能減退已成為老年人健康的巨大威脅。正常衰老伴隨著神經發生關鍵區域——齒狀回神經前體細胞數量的減少。在衰老大腦中，70%以上的新生神經前體細胞無法存活和成長為成熟神經元，並且大腦認知功能出現進行性減退。衰老這一過程伴隨著機體系統性炎症的增加，但目前還不清楚在正常腦衰老的過程中，免疫系統是否參與並發揮了哪些作用。
2020年11月30日，天津醫科大學總醫院劉強課題組在Nature Neuroscience雜誌上發表文章Neuroblast senescence in the aged brain augments natural kill cell cytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition，利用經典手段，即正常人腦組織結合新型高通量手段，揭示了免疫與腦衰老的關係。
https://www.nature.com/articles/s41593-020-00745-w
通過比較年輕和年老人腦組織的免疫印記，研究人員發現以自然殺傷（Natural Killer, NK）細胞為代表的免疫細胞隨著年齡增長在人腦內逐漸增加。這些細胞大多位於腦內齒狀回區域，並與神經前體細胞臨近 （圖一）。該課題組結合單細胞測序和蛋白質組技術，進一步發現部分衰老的神經前體細胞高表達包括白介素27（IL-27）在內的多種衰老相關表型。通過基因編碼和譜系示蹤方法證實，這些免疫因子可以激活並擴增腦內聚集的免疫細胞。
此外，RNA測序和免疫篩選等證據表明，衰老導致神經前體細胞表面的主要組織相容性複合體I類分子(MHC-I)下調，造成免疫耐受缺失，從而在正常腦衰老過程中激活免疫監視，損傷神經前體細胞（圖一）。通過免疫幹預清除衰老大腦內的免疫細胞，能夠促進神經前體細胞的存活並改善認知功能。
圖一、正常腦衰老觸發免疫監視造成神經發生受損（圖一來源：Nat Neurosci. 2020 Nov 30. DOI: 10.1038/s41593-020-00745-w）。
過去十年間，國際上對於神經系統疾病中神經炎症的研究雖然已經取得一些進展，但是在正常衰老這一特殊環境下，神經炎症是作為「旁觀者」還是「主動參與者」目前仍不清楚，存在一系列亟待解決的問題。
首先，在衰老過程中，腦內為何會有大量免疫細胞侵襲？其次，衰老的大腦作為一個特殊的微環境對免疫細胞有何種影響？此外，免疫細胞在腦衰老過程中具體發揮了哪些作用？
為了回答這些科學問題，課題組全面分析衰老大腦內免疫細胞的表型和功能，發現了衰老大腦修飾免疫細胞的器官特異性因子，從而揭示了大腦衰老觸發免疫監視的機制，以及免疫細胞對衰老相關的神經發生和認知功能減退的具體影響。在衰老大腦內的神經發生區域，由於免疫耐受的缺失，導致神經前體細胞被以NK細胞為代表的免疫細胞清除（圖二）。這些研究對深入理解炎性衰老，以及探索針對老年疾病中，建立神經元前體細胞的免疫耐受並促進其生存，從而為改善神經修復和認知功能提供了新的預防及幹預策略，具有重要的臨床意義和社會影響力。
圖二、衰老大腦內的免疫細胞和神經前體細胞。在衰老大腦中的神經生發區域，由於免疫耐受性的缺失，導致神經前體細胞（如圖，具有突起的紫色細胞）被以NK細胞為代表的免疫細胞（如圖，藍色球形細胞）清除（圖二來源：研究團隊）。