本期我們開始介紹完整性檢測，對於過濾除菌工藝而言，過濾系統的完整性檢測是確保過濾工藝安全性的一種必要手段。通過完整性檢測，可以確定過濾器自身的完整性、過濾系統的密封性，並確保工藝中安裝了正確的過濾器。同時，進行完整性檢測也是各國法規的強制要求。
一、下面我們來看一看各種法規對完整性檢測提出的要求：
1. 中國GMP：
中國 GMP2010版 「附錄1 無菌藥品」 ——第七十五條規定：非最終滅菌產品的過濾除菌應當符合以下要求：
「(三)除菌過濾器使用後，必須採用適當的方法立即對其完整性進行檢查並記錄。常用的方法有起泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗。
(四)過濾除菌工藝應當經過驗證，驗證中應當確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有記錄並進行調查，調查結果應當歸入批記錄。」
2. 歐盟GMP：
歐盟 GMP 「附錄1 無菌藥品的生產」 ——第一百一十三條規定： 「已滅菌的過濾器的完整性需要使用適當的方法，在過濾前進行確認，並需要在使用後立刻進行確認，測試方法包括起泡點、擴散流或壓力保持檢測。過濾工藝驗證中應確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力；任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應有記錄並進行調查，調查結果應歸入批記錄。關鍵氣體和空氣過濾器的完整性需要在使用後確認，其他過濾器的完整性需要定期進行檢測。」
3. FDA的《無菌藥品生產工藝指南》：
FDA在《無菌藥品生產工藝指南》中規定：「對於由一個或多個濾器組成的過濾系統，應該包括在最差生產情況下進行的微生物挑戰實驗的驗證。」過濾器的完整性檢測可以在使用前進行，並且應當在使用後常規進行。過濾後進行完整性檢測是非常重要的，可以探查到過濾器在使用過程中可能發生的任何洩漏或者穿孔。當正確使用時，前進流和起泡點是兩種可以使用的完整性檢測方法。成品過濾器的完整性檢測規範應當與細菌截留驗證研究的數據保持一致。
4. 《PDA26號技術報告》
《PDA26號技術報告》對何時進行完整性檢測有如下描述：「如果為除菌應用的過濾器，在使用前和使用後均應當進行完整性檢測，選用在線或離線檢測需取決於實際工藝要求。」
小編對以上法規中完整性檢測時間上的要求標記了重點，對於使用前和使用後的完整性檢測，各種法規的要求有區別，大家可以根據自身企業的目標市場，做出相應的規定。以上法規對完整性檢測方法等也提出了有差別的要求，可自行比較。
二、現在我們介紹一下過濾器完整性檢測方法的分類和具體操作：
過濾器的完整性檢測方法分為破壞性和非破壞性兩大類，如下圖所示 (圖3.114)。
1. 破壞性檢測：包括細菌挑戰實驗 (針對具有細菌截留能力的過濾器)、顆粒挑戰實驗 (針對具有顆粒截留能力的部分預過濾器)。
對除菌級過濾器而言，破壞性檢測是指細菌挑戰實驗。通常，除菌級液體過濾器指在工藝條件下每平方釐米有效過濾面積可以截留10^7 CFU的缺陷性假單胞菌 (Brevundimonas diminuta, ATCC19146)。根據ASTMF-838標準，該挑戰水平為驗證液體除菌級過濾器的標準方法。（此處是細菌挑戰實驗的合法性來源。）
細菌挑戰實驗是一種破壞性實驗，不能用來證明將用於生產的過濾器的完整性。因此，對於過濾器使用者來說，需要採用非破壞性檢測方法。破壞性和非破壞性檢測兩者必須有關聯，這樣非破壞性檢測的數值才可以間接證明過濾器的細菌截留性能。
以前進流檢測為例 (圖3.116)，用戶的完整性檢測限值低於供應商的破壞性實驗限值，在合格限值內, 過濾器細菌挑戰實驗均為通過。
2. 非破壞性檢測：即過濾器使用者常用的完整性檢測。主要目的是在不損壞過濾器的前提下確定是否存在可能危及過濾器截留能力的缺陷，它需要供應商在出廠時及使用者在使用現場進行操作。
非破壞性完整性檢測方法主要包括起泡點(Bubblepoint)、前進流 (Forwardflow)、壓力保持/衰減(Pressurehold/decay) 和水侵入方法(Waterintrusiontest)。如果出現完整性檢測失敗的情況，可採用下圖（圖3.115）所示的措施方法進行分析。
小編總結：本期我們介紹了各種法規對完整性檢測提出的有差異的要求，還介紹了破壞性檢測和非破壞性檢測的異同；下一期我們會具體介紹非破壞性檢測的幾種方法。