生物體花費巨大代價合成胸腺嘧啶,是為了提高遺傳信息的忠實性

2021-01-10 李老師談生化

學過一點生物的人都知道,DNA中有四種鹼基(A、T、G、C),RNA中也有四種鹼基(A、U、G、C)。不知道有多少人想過,這個在DNA中用T代替U的做法,對生物體有何意義,又要付出多大代價。

或許有人會說,不就是加上個甲基嗎,這算什麼代價?呵呵,這個甲基加的可不容易,真心算得上「代價巨大」。

先讓我們看看怎麼加上這個甲基吧。生物體先要將UDP還原成dUDP,這一步的消耗對四種鹼基都是一樣的,不算額外花費。如果要用dUTP合成DNA的話,隨便找個激酶(核苷二磷酸激酶特異性很低),花費一個高能鍵就可以了。但如果要加上那個甲基,必須先把dUDP水解成dUMP,因為那個催化尿嘧啶甲基化的酶(胸腺嘧啶核苷酸合成酶)只能以dUMP為底物。所以,先要浪費掉一個高能鍵,才能去進行甲基化。而且,酶催化dUMP甲基化的時候,還要消耗一個甲叉四氫葉酸。甲基不能自己到處跑,必須有個載體才行。這個載體(四氫葉酸),在把甲基轉出去之後就變成了二氫葉酸,必須由一個酶(二氫葉酸還原酶)催化再生,才能再去轉移下一個甲基。這個再生過程要消耗一個NADPH,相當於2.5個高能鍵。有了dTMP,再花費2個高能鍵把它變成dTTP,就終於可以去合成DNA了。

所以,這個甲基化過程,即使不計算原材料(甲基)的消耗,光能耗就高達3.5個高能鍵。3.5個高能鍵不多嗎?想一想,運動的時候,骨骼肌高速酵解,每個葡萄糖能產生多少高能鍵?只有2個。再想想,人體基因組有多少億鹼基對?這只是一個細胞的消耗,一個生物體有多少細胞需要進行DNA複製?這種額外的能量消耗,自然界中的所有生物(除了能量過剩,整天想著減肥的人類)都承受不起,額外的消耗如果沒有收益,就必然會被無情的自然選擇淘汰。

合成胸腺嘧啶的能耗不低,但這並不是唯一的代價。增加一條額外的代謝途徑也是代價。這不但要進化出額外的酶,與原有途徑無縫銜接,還要防止可能出現的不利情況。比如說,那個二氫葉酸還原酶,就是一個活靶子,經常被各種針對。葉酸類似物如氨基蝶呤、氨甲蝶呤等,能與二氫葉酸還原酶不可逆結合,抑制甲基的轉移;一種抗菌增效劑甲氧苄啶(TMP)也是因為結構與二氫葉酸類似,所以才能抑制細菌二氫葉酸還原酶,起到抗菌增效作用。

既然合成胸腺嘧啶的代價這麼大,那麼好處在哪裡呢?就是提高遺傳信息傳遞的忠實性了。簡單地說,如果DNA中也用U,那麼就很容易在DNA複製、傳遞過程中出錯,這種錯誤出現的機率不大,但如果一代一代地積累起來,就會使DNA變得面目全非。

出錯的原理涉及到鹼基的穩定性和細胞的修復機制。簡單地說,核酸中的鹼基都會緩慢地發生變化,比如自發脫氨。這就是一種自發突變,沒法預防。好在頻率不高,發現以後及時修復就可以了,細胞裡有一些酶負責這個工作。構成DNA的四種鹼基中,有三種即使發生突變也很容易修復,但另外一種,一旦脫氨就很麻煩,根本沒有酶可以修復。是哪一種呢?就是那個——胞嘧啶。沒錯,不是尿嘧啶,尿嘧啶沒有氨基,根本不會脫氨,穩定著呢。但是胞嘧啶會脫氨呀,而且,重點是它脫氨以後會變成尿嘧啶。這樣一來,如果看到一個尿嘧啶,完全無法判斷它究竟是本來就是尿嘧啶,還是胞嘧啶變的。所以,生物體在合成DNA的時候,就乾脆用胸腺嘧啶代替尿嘧啶,這樣就可以與胞嘧啶脫氨生成的尿嘧啶區分開。然後,將DNA中出現的所有尿嘧啶全都修復成胞嘧啶就行了。

那麼,RNA為什麼可以用尿嘧啶呢?因為RNA和DNA是不同的,RNA是一次性的臨時物品,不像DNA,一代傳一代,永遠不會丟棄,像個傳家寶一樣。RNA分子小,使用時間短,出現脫氨的機率本來就很小,即使出了錯誤,也就合成幾個錯誤的蛋白而已,很快這個RNA就降解了,新合成的RNA還是正確的。也就是說,突變不會積累,不會遺傳,所以RNA是不用修復的,可以採用「廉價」的尿嘧啶。

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