2019年年底至今，第7種人類冠狀病毒SARS-CoV-2（新冠病毒）已造成全球超過8000萬人口感染，逾177萬人失去生命。而在疫情暴發伊始，即使是訓練有素的病毒學家都不能立即判定局面，在一段時間內「不明原因肺炎」的陰影籠罩了人類社會。
在這樣的新發傳染病面前，科學家衝鋒在前、肩負找出「真兇」的重任。「這個時候需要具備能力的科學家去作出判斷、下結論，並上報有關部門。」國內一名病毒學家在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者採訪時強調，有沒有具備這種能力和有擔當的科學家，這對疫情早期尤其重要。
這並不是一件容易的事情。疫情暴發之後的2020年4月，研究冠狀病毒已長達40年的美國微生物學家Susan R. Weiss在美國《實驗醫學雜誌》（JEM）上發表了文章，感慨在她剛進入冠狀病毒領域的時候，冠狀病毒研究人員遠沒有如今之多。
1980年秋季，第一屆國際冠狀病毒會議在德國維爾茨堡召開，當時Weiss受邀請參會，出席會議的有大約60人，幾乎是當時該領域的全球研究人員。「每一次類似SARS疫情或新冠疫情這樣的大流行，都會促使研究人員湧入這個領域。而隨著病毒的消失，研究人員又會減少。至今，科學界對人類冠狀病毒仍充滿諸多未知。」
和2003年SARS（非典）相比，科學家這次揪出真兇的時間縮短很多。今年1月最開始的幾天裡，中國的研究團隊通過對患者支氣管肺泡灌洗液（BALF）樣本測序，獲得了部分或者完整的新冠病毒基因組序列。1月9日將病原學鑑定結果通報世界衛生組織；1月12日，中國將新冠病毒基因組序列信息在全球流感共享資料庫登記報告，將基因組病毒數據情況向國際社會進行了通報。
中國疾病預防控制中心首席流行病學專家吳尊友在2020年11月時表示，新冠疫情暴發初期，中國只用7天就明確了病原體、用2天就研發出了診斷試劑，創造了人類認識一種新傳染病的最短紀錄。
吳尊友認為，病毒的基因序列是疫情治療與防控最核心的「卡脖子」技術。中國確定新冠病毒基因序列後，沒有申請專利保護，而是免費向全世界分享，「這是中國免費向全球提供的公共產品，也是中國對全球新冠防控最大的貢獻。」
除了破解病毒基因組序列，科學家還向外界描述了電子顯微鏡下病原的真身。這種帶著包膜的RNA病毒和其他幾種已知的人類冠狀病毒一樣，其包膜上特殊的刺突蛋白（Spike protien）使其看起來像「皇冠」，冠狀病毒也因此得名。
目前科學界的認識為：冠狀病毒屬巢式病毒目，冠狀病毒科，冠狀病毒屬，為有包膜的正股單鏈RNA病毒，直徑為80-120納米，約有3萬個鹼基組成，其遺傳物質是已知RNA 病毒中最大的。新冠病毒是β冠狀病毒屬成員，屬於其中一個亞屬Sarbecovirus屬。
1965年，科學家分離出首個人類冠狀病毒。而直到在SARS出現之前，人類並未過多關注這類自帶「皇冠」的病毒，此前發現的冠狀病毒旨在人類中引起輕微類似感冒的症狀。但SARS-CoV、MERS-CoV和此次的SARS-CoV-2卻對人類製造了嚴重威脅。
疫情席捲全球一年之際，全球的科研力量都為此集結，然而待解謎團仍有許多。除了包括保持社交距離等傳統的應對措施，人類還沒有手握消滅新冠的利器。
其中，病毒來自哪裡？這將可能是最早引發困惑、又最難解決的問題。
圖片來源：清華大學環境學院特聘教授、中科院生態環境研究中心研究員、中國工程院院士曲久輝等人論文「Natural Host–Environmental Media–Human: A New Potential Pathway of COVID-19 Outbreak 」。
「皇冠」鑰匙更適應人類，全球近180萬人已死於這場疫情
截至12月29日的最新數據顯示，全球已有超過8119萬人累計確診為新冠病毒感染，其中超過177.2萬人付出了生命。
這些數據的背後表明：新冠病毒完全適應了人類。相比而言，此前的SARS-CoV、MERS-CoV並未造成全球大流行。尤其是MERS-CoV，大多數病例都是由於病毒來源於阿拉伯半島上的駱駝，並只有零星的人際傳播。
正如前面提到，冠狀病毒的「皇冠」是其特殊標籤，而在功能上，刺突蛋白負責與受體結合入侵宿主細胞，雙方分別被比作「鑰匙」和「鎖」。刺突蛋白也因此被視作藥物研發的重要靶標。
在感染過程中，S蛋白被宿主蛋白酶（如TMPRSS2）裂解為N端S1亞基和C端S2亞基，S1和S2分別介導受體結合和膜融合。其中，S1包含N末端結構域（NTD）和受體結合結構域（RBD），在確定組織向性和宿主範圍方面至關重要。
在病毒入侵人體時，RBD會與人類受體ACE2（血管緊張素轉化酶2）結合。而NTD的功能此前尚不清楚，但軍事醫學科學院陳薇院士與西湖大學周強實驗室等團隊在6月發表的一項研究中曾指出，NTD或可作為抗體中和的關鍵表位，是對抗新冠的治療性單克隆抗體的一個有希望的靶點。
值得注意的是，在人類意識到這種病毒的殺傷力之際，它已經在人群中「遊刃有餘」，這表明它的「鑰匙」匹配度非常高，也就是所謂的「宿主適應性」。
今年4月哈佛醫學院發表在頂級學術期刊《科學》（Science）上的一篇論文指出，數據顯示，COVID-19的病死率顯著高於季節性流感，不過低於兩個密切相關的冠狀病毒SARS-CoV以及MERS-CoV。另外也有證據表明，新冠病毒比SARS-CoV和MERS-CoV更具傳染性，個體在無症狀或處於有症狀前的潛伏期即可傳播病毒。
澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者在11月參加了一場學術會議，中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所研究員、國家禽流感參考實驗室主任陳化蘭院士提到：一般來說病毒從動物傳播到人類需要時間來適應，而SARS-CoV-2出現之後其傳播性特別強，這可能是它最大的特點。
初步分析顯示，新冠病毒與SARS-CoV在核苷酸水平上的相似度為79%。不過，新冠病毒和SARS-CoV在刺突蛋白上僅表現出72%的核苷酸序列相似性。中科院武漢病毒所研究員石正麗等人於2013年在中國雲南採集的中華菊頭蝠樣本RaTG13和新冠病毒在核苷酸序列水平上相似性則為96%。
儘管存在這種序列相似性，但新冠病毒和RaTG13在許多關鍵的基因組特徵上存在差異。其中最重要的一點是，新冠病毒包含了S蛋白S1和S2亞基交界處的一個多鹼基（furin）酶切位點插入（PRRA殘基）。
這種插入可能增加了病毒的傳染性，這在其他相關的β冠狀病毒種並不存在。類似的多鹼基插入在其他人類冠狀病毒中存在，包括HCoV-HKU1，以及在禽流感病毒的高致病性毒株中也存在。值得注意的是，中國科學院西雙版納熱帶植物園2019年在雲南的馬來菊頭蝠中採集到的糞便樣本中新發現了一種蝙蝠冠狀病毒（RmYN02），該病毒中也觀察到S1/S2裂解位點PAA胺基酸的獨立插入。
科學家們分析，這些插入事件反映了正在進行的冠狀病毒的自然進化。雖然RmYN02在刺突蛋白上與新冠病毒有相當大的差異（序列相似性大約72%），但在最長編碼基因去1ab上親緣關係最接近（核苷酸序列相似性大約97%）。而儘管SARS-CoV和MERS-CoV都與新冠病毒密切相關，並且都被認為有蝙蝠宿主，但是這些病毒之間的生物學差異是驚人的。
新冠病毒的傳染性明顯更強，導致它與SARS-CoV和MERS-CoV的流行病學動態非常不同。因此，對科學界而言，確定支持這種傳播性的病毒學特徵顯然是一個優先事項。
如此強的傳播性，讓科學家驚呼這種具有相對高毒力的呼吸道病原體具有跨越物種界限的不尋常本領。國內一名病毒學家在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者採訪時表示，這種病毒在中間宿主中發生了演化，並且早在2019年12月之前，病毒已經在人群「隱秘傳播」階段過程中逐步演化出了關鍵突變。
2020年3月，中國醫學科學院北京協和醫院、中國疾控中心、加州大學洛杉磯分校、匹茲堡大學、湖南大學五家合作單位的研究人員發表重磅論文，顯示新冠病毒在刺突蛋白（S蛋白）的S1和S2結構域之間存在獨特的四個胺基酸插入(PRRA)，它可能是一個弗林（Fruin）或TMPRSS2（跨膜絲氨酸蛋白酶2）酶切位點。而此前的研究表明，冠狀病毒可能發生蛋白酶裂解，從而觸發病毒-細胞膜之間的融合。這種啟動和觸發融合機制的靈活性極大地調節了不同冠狀病毒的致病性和趨向性。
論文提出，RBD的潛在重組，以及獨特的弗林蛋白酶切位點的存在，可以解釋新冠病毒傳染性的顯著增加。
圖片來源：石正麗等人論文「Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19」。
「獵手」們仍在追尋：來自蝙蝠嗎？誰是新冠病毒的「果子狸」
新冠病毒何時首次進入人類社會？在這之前它們經歷了哪些演化？在人類所有的傳染病歷史中，並不是所有的病原體最後都能溯源成功。
揭示過H5N1和H7N9等禽流感病毒跨種傳播的分子機制的中科院微生物研究所研究員施一在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者採訪時表示，新冠病毒究竟從哪裡來不是一個容易回答的問題，「實際上病毒溯源不僅僅簡單的某方面研究，它需要結合流行病學，而流行病學證據是會湮滅在歷史當中，在某個階段可能會存在一些生物學的樣本證據，過了半年或者更久之後，這個證據就不可能再繼續存在了。」
10月底，石正麗在湖北武漢舉行的第十五屆國際基因組學大會（ICG-15）上發表了一場主旨演講，她談到溯源問題時表示，儘管武漢早期的患者大部分有華南海鮮市場接觸史，且在該市場的環境樣本中檢測到病毒RNA，然而其團隊在對市場凍肉和周邊養殖動物的檢測中均未發現病毒RNA。
石正麗認為，現有的證據只能表明華南海鮮市場內發生了病毒的人際傳播，但它可能並不是病毒從動物跨物種傳播到人的疫情源頭。石正麗在上述會議期間對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，其團隊在病毒溯源這塊暫時並無進展。
石正麗被譽為「蝙蝠女俠」，其團隊也是中國SARS病毒的源頭攻克團隊。2017年，石正麗等人在追尋、研究13年之後，終於在雲南昆明地區一個小山洞裡的蝙蝠身上發現了SARS病毒所有基因組成，基本完成了對SARS病毒的溯源工作。
在此次疫情中，中科院上海巴斯德研究所研究員郝沛與軍事醫學研究院國家應急防控藥物工程技術研究中心研究員鍾武、中科院分子植物科學卓越創新中心研究員李軒等人組成的團隊，和石正麗等人率領的團隊，分別在1月21日和1月23日對外公布研究結論，均揭示了新冠病毒與蝙蝠之間存在的相關性。這是最早關於病毒源頭的研究信息。
然而，面對新冠病毒的溯源問題時，科學家更棘手的是中間宿主一環至今仍缺失。在SARS時期，果子狸是其中間宿主；在MERS疫情中，單峰駱駝則扮演了這一角色。儘管目前有研究團隊認為，穿山甲可能是中間宿主；此外有團隊通過研究發現，雪貂、貓等其他動物也對SARS-CoV-2易感。但究竟誰是新冠病毒的「果子狸」？一切尚在猜測中。
《柳葉刀傳染病學》（The Lancet Infectious Diseases）在9月發表的一篇文章中專門討論了SARS-CoV-2的起源。「追蹤蝙蝠只會給你部分信息，你正在研究的病毒可能會也可能不會獲得它們在人類中傳播所需的進一步突變。」美國愛荷華大學微生物學和免疫學教授Stanley Perlman解釋說，「幾乎總是有一個中間宿主參與其中，如果不知道中間宿主是什麼，以及這種病毒會發生什麼變化，就很難做出任何預測。」
但英國格拉斯哥大學醫學研究委員會病毒研究中心生物信息學主任David Robertson也表示，現在就排除蝙蝠與人類直接傳播的可能性還為時過早。
7月底，Robertson等人在頂級學術期刊《自然-微生物學》（Nature Microbiology）在線發表了一篇論文，他們使用有關sarbecovirus的基因組數據、採用了三種方法來鑑定未經歷重組的以及可用於重構病毒演化歷史的SARS-CoV-2病毒區域。所有方法均表明，RaTG13和SARS-CoV-2擁有共同的單一祖先譜系，估計SARS-CoV-2分別在1948年、1969年和1982年從相關的蝙蝠病毒sarbecovirus中分化出來。
這一發現意味著產生SARS-CoV-2的病毒譜系可能已經在蝙蝠中傳播幾十年了。Robertson等人認為，SARS-CoV-2分化時間長表明可能存在未取樣、具有潛在傳染力的蝙蝠病毒譜系，這種傳染力來源於承自祖先的SARS-CoV-2 RBD上人適應接觸殘基的遺傳位點；不過還需要更好地進行採樣來評估這一點。
他們總結表示，蝙蝠病毒譜系中病毒重組的現有多樣性和動態過程，證明了要事先鑑定出有可能引發重大人類疫情暴發的病毒有多麼困難。
石正麗等人在10月發表的一篇新冠病毒的綜述文章中指出，目前，我們對SARS-CoV-2動物起源的了解還很不完整，病毒的宿主還沒有被明確證實。目前尚不清楚SARS-CoV-2是否通過中間宿主傳播給人類，以及哪些動物可能作為中間宿主。
謠言正在褪去，真相仍在尋找
病毒溯源之路漫漫，但陰謀論很快來襲。
2020年2月前後，「實驗室病毒洩漏」、「人為製造新病毒」等言論在網絡上日漸發酵，陰影開始籠罩在一些科學家身上。美國非營利組織生態健康聯盟（EcoHealth Alliance）疾病生態學家Peter Daszak在接受《科學》雜誌（Science）採訪時表示，每當新疾病、新病毒出現時，都會產生諸如實驗室洩漏或者生物工程製造一類的「陰謀論」，「這令人羞恥！」石正麗甚至不得不在朋友圈回應，「2019新型冠狀病毒是大自然給人類不文明生活習慣的懲罰，我石正麗用我的生命擔保，和實驗室沒有關係。」
就在12月24日，武漢市金銀潭醫院黨委書記王先廣、副院長黃朝林一行到訪中國科學院武漢病毒研究所，石正麗仍表達了自己的激動心情。她表示，金銀潭醫院在面對不明原因肺炎之時，將得來不易的7份肺泡灌洗液第一時間送到武漢病毒所，體現了對我們的充分信任。沒有這份信任，就沒有武漢病毒所的一系列科技抗疫成果。「在後續科研工作中，武漢病毒所也曾遭遇困難、歷經坎坷，但始終堅定用科技為抗疫做貢獻的初心與決心。」
面對當時諸多的猜測，一名接受澎湃新聞記者（www.thepaper.cn）採訪的生物學者表示，「我的觀點是基於已有數據做的合理推測、學術研究，有就是有，沒有就是沒有，科學研究不能憑空假設」。
華中科技大學生命科學與技術學院生物醫學工程系教授薛宇在接受澎湃新聞記者（www.thepaper.cn）採訪時則直接表示，他不認為新冠病毒來源於實驗室。薛宇還著重提到一點，如果新冠病毒源自實驗室洩漏的RaTG13，這個洩漏事件應當至少在6.6年之前，且野外必須能夠找到大量的、介於新冠病毒和RaTG13之間，且與新冠病毒具有更高相似度的病毒菌株。
也有人提出實驗室培養條件下或會加快病毒突變速率。薛宇對澎湃新聞則強調，「關於新冠病毒的突變速率，比較嚴謹的估算約為我使用的突變速率的1/3，所以我已經儘可能高估新冠的突變速率，就是防止別人在這個地方做文章。」
他還表示：需要注意的是，目前的分析表明，新冠病毒的進化速率比較低，有研究者估算新冠病毒的突變率是2.067×10^-4個鹼基/位點/年，換算之後大約是每年全基因組6個鹼基突變，遠比我假設的突變率要低。另外，也有學者使用不同的模型，估算新冠病毒的突變速率約為0.42 x 10^-3-1.89 x 10^-3，這個數字也比我使用的要小。因此，我們估算新冠病毒每年大約突變90個鹼基位點，這個數字可以認為是上限。
美國德克薩斯州立大學聖安東尼奧醫學中心微生物和免疫系終身教授項焰在一份評論中也指出，結合其他冠狀病毒的假定突變率估計，RaTG13和新冠病毒這兩種病毒可能在25到65年前有一個共同的祖先。
項焰在評論中還指出，RaTG13是石正麗他們幾年前在雲南省的蝙蝠中檢測到的，但他們在此之前並沒有 RaTG13 的活病毒和全序列。他認為，新冠病毒是一個從來沒見過的新病毒，在實驗室目前也沒有和新冠病毒最接近的蝙蝠冠狀病毒RaTG13的活病毒，說新冠病毒是實驗室洩漏出來的是沒有根據的。
值得注意的是，陰謀論者圍繞實驗室做文章的「依據」之一還包括2015年11月參與發表在《自然-醫學》（Nature Medicine）上的一篇論文。這篇論文中，研究團隊選取了與SARS冠狀病毒序列最接近的蝙蝠冠狀病毒SHC014毒株來進行病毒改造，隨後用於一系列研究。研究團隊對SARS冠狀病毒使用反向遺傳學系統，生成並鑑定出了一種小鼠適應的SARS冠狀病毒骨架中表達SHC014刺突蛋白的嵌合病毒。反向遺傳學是通過定點突變某基因，研究其表型來確定該基因的功能的遺傳學研究方法。
實際上，上述論文的第一作者系美國德克薩斯大學醫學分校微生物與免疫學教授Vineet D. Menachery，其負責設計、協調和執行實驗，同時完成分析並撰寫手稿，實驗的設計和實施也都是在北卡羅來納大學教堂山分校的實驗室進行。該論文共有15名作者，石正麗排在第14位，且非通訊作者。
就目前病毒由人工設計改造的這一流言，美國羅格斯大學的分子生物學家、瓦克斯曼微生物研究所實驗室主任Richard Ebright在接受澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者採訪時明確表示反對，「病毒已經完成基因組測序，沒有可靠證據表明該病毒是人工設計的。」
除了科學家發聲反駁「實驗室病毒洩漏」，2月底， 由6位科學家組成的一支國際團隊聯合在virological.org網站上發表一篇新冠病毒起源相關的文章 「The Proximal Origin of SARS-CoV-2」，該文章當時尚未正式發表，但已被業內稱為最專業的反駁，堪稱「最強技術性分析」。
澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者第一時間報導了這篇被業內認為是「最強技術性分析」的論文。著名病毒進化學家美國斯克裡普研究院免疫學和微生物學系Kristian G. Andersen副教授（一作及通訊作者）、英國愛丁堡大學進化生物學研究所Andrew Rambaut、美國哥倫比亞大學梅爾曼公共衛生學院感染與免疫中心主任W. Ian Lipkin（最知名的病毒獵手）、澳大利亞雪梨大學瑪麗·巴希爾傳染病和生物安全研究所教授Edward C. Holmes、美國杜蘭大學醫學院微生物與免疫學教授Robert F. Garry「拆解」了新冠病毒，他們聯合反駁陰謀論，通過嚴謹的分析表明「RNA不會撒謊」。
而就在這份「最強技術性分析」發布之前幾天，國際頂級醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）在線發表了一篇通訊文章，來自8個國家的27名知名公共衛生科學家籤署聲明：支持中國抗擊 2019新型冠狀病毒疾病(COVID-19)疫情中的科研、公共衛生、醫務工作者。
該聲明直指疫情期間出現的各種陰謀論。這27位科學家提到，在這次疫情中相關數據迅速、公開且透明的共享如今正受到關於該疾病起源的謠言和錯誤信息的威脅。「我們在此共同強烈譴責認為該新型冠狀病毒疾病 COVID-19並非自然起源的陰謀論。」
值得注意的是，11月17日，石正麗團隊還正式向《自然》提交了RaTG13的詳細來源，該病毒來自2012年到2015年該課題組對雲南省墨江縣通關鎮礦井的採樣。這一補充是針對團隊今年2月初在《自然》發表的一篇論文，報告發現了新冠病毒來源於蝙蝠的證據，還確認了病毒進入細胞的路徑與SARS冠狀病毒一樣，即通過ACE2細胞受體。當時這篇論文也是《自然》首次發表的新冠論文。
新冠病毒在人類中活躍已然超過了一年，謠言逐漸冷卻。但截至目前，新冠溯源仍為待解之題。
病毒溯源方面最新的一些零星信息來自《自然》在11月底發表的一篇新聞稿，一支柬埔寨團隊在一臺冰箱裡儲存的菊頭蝠中發現了一種與新冠病毒近緣的冠狀病毒，這種病毒發現於2010年在柬埔寨北部捕獲的Shamel菊頭蝠（Rhinolophus shameli）中。不過，截至目前尚未獲得該病毒完整基因組。
同時，日本的一支研究團隊也報告了在冰凍的蝙蝠糞便中發現了另一種近緣冠狀病毒。根據研究團隊11月2日發表在「Emerging Infectious Diseases（美國疾病控制與預防中心CDC出版發行）」上的一項研究，他們在2013年抓捕的小體型日本角菊頭蝠（Rhinolophus cornutus）中發現了這種病毒，命名為「Rc-o319」，它與SARS-CoV-2的基因組序列的一致性為81.47%。
但這些信息離最終結論仍有很遠距離。理論上來說，科學家在動物宿主中新發現的病毒必須與新冠病毒有至少99%的相似度，才能被證明為其直接祖先。
(本文來自澎湃新聞，更多原創資訊請下載「澎湃新聞」APP)