引言
上海藥物研究所通過深度學習技術發現p300/CBP組蛋白乙醯轉移酶先導化合物，然後通過結構改造發現活性最強的抑制劑。
先睹為快
靶點
p300/CBP組蛋白乙醯轉移酶
模型訓練庫
ChEMBL 資料庫（~200000個小分子）
已報導的p300 抑制劑（135個小分子）
Asinex和ChemBridge的大環化合物資料庫（38176個小分子）
計算方法
LSTM（長短期記憶）神經網絡模型生成分子庫
分子對接
計算軟體
RDKit，Glide
計算流程
作者利用ChEMBL中的類藥分子訓練LSTM（長短期記憶）神經網絡模型，然後利用已發表的135個p300抑制劑和576個大環分子作為微調，生成了672個分子，然後結合類藥性、藥物結構複雜程度以及分子對接的打分，選擇排名前20的化合物進行肉眼篩選，選擇其中的B003進行化學合成以及生物活性測試，發現活性為10nM，基於B003進行結構改造和優化，發現目前活性活性最強，選擇性最好的B026化合物（1.8nM）。
p300/CBP先導化合物的發現
作者首先基於ChEMBL資料庫中大約200，000個化合物用於訓練（train）構建LSTM（長短期記憶）神經網絡模型，隨後基於ECFP4特徵，使用Butina算法對Asinex和ChemBridge的大環化合物資料庫中38，176個分子進行聚類，得到額外的576個大環分子，這些分子與已發表的135個p300抑制劑被用於模型的微調（fine-tune）。模型採用ADAM算法進行優化，得到準確度可靠的LSTM分子生成模型（由三個LSTM層、三個Dropout層、一個TimeDistributed層和一個用於激活過程的Softmax函數組成）。基於該模型生成一系列有潛力的p300抑制劑並進一步篩選，最終得到一種符合篩選規則（類藥性、結構複雜性、對接分數）的新的有效的p300抑制劑--B003（圖2）。
分子對接
作者以Glide SP（標準精度）進行分子對接研究，通過富集分析評估p300對接模型是否能夠區分已發表的p300抑制劑和DecyFinder50產生的陰性分子。對接模型在2%排名靠前的分子中達到了約70%的準確率，總體ROC得分為0.61(圖3)，說明了對接模型的可靠性。分子對接預測的結合模式分析表明，B003和A-485與p300具有相似的特異性相互作用，包括Gln-1455與甲基尿素部分之間的兩個氫鍵，惡唑烷二酮的4』羰基與Ser-1400之間的氫鍵作用，以及與醯胺羰基的水介導氫鍵作用（圖1B）。
結構優化
作者以B003作為先導化合物，進行了系統的構效關係(SAR)研究，以進一步提高藥效以及藥物代謝和藥代動力學(DMPK)性質。利用放射性乙醯轉移酶活性測定，評價化合物對p300活性的抑制作用。最終得到一種非常有前途的p300/CBP HAT抑制劑B026，可作為潛在的臨床開發候選藥物進行廣泛的臨床前研究。
圖1.人工智慧輔助藥物發現新型p300抑制劑的工作流程
圖片來源JMC
圖2.前20個AI提出的p300抑制劑的化學空間
圖片來源JMC
圖3.對p300結合親和力預測的富集評估
圖片來源JMC
圖4. p300/CBP抑制劑B026的發現流程
圖片來源JMC
參考文獻：
Yang Y, Zhang R, Li Z, et al. Discovery of Highly Potent, Selective, and Orally Efficacious p300/CBP Histone Acetyltransferases Inhibitors[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2020.
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