揭示組蛋白乙醯化修飾異常導致胚胎發育阻滯的機制,一婦嬰轉化中心...

2020-12-04 澎湃新聞

揭示組蛋白乙醯化修飾異常導致胚胎發育阻滯的機制，一婦嬰轉化中心高紹榮課題組與江賜忠教授在《Cell…

2020-10-14 17:19 來源：澎湃新聞·澎湃號·政務

2020年10月12日，同濟大學附屬第一婦嬰保健院轉化中心高紹榮課題組與同濟大學江賜忠課題組合作在《Cell Stem Cell》雜誌在線發表了題為「Dux-Mediated Corrections of Aberrant H3K9ac during 2-Cell Genome ActivationOptimize Efficiency of Somatic Cell Nuclear Transfer」的研究成果。

該研究基於對正常胚胎、核移植胚胎，以及組蛋白去乙醯化酶抑制劑（TSA）處理後的核移植胚胎的組蛋白乙醯化修飾的分析，發現H3K9ac修飾異常是導致核移植胚胎發育阻滯的重要原因，並鑑定出一系列H3K9ac標記的重編程異常區域（aberrantly acetylated region, AAR）。隨後，研究人員通過轉錄因子富集分析鑑定出潛在的挽救靶點——Dux，並通過幹預Dux水平，成功實現核移植胚胎發育的精確挽救。

高紹榮課題組早在2007年就發現核移植胚胎與受精胚胎相比存在H3K9ac修飾缺陷，而去乙醯化酶抑制劑處理可以較好修復該缺陷，但是H3K9ac的缺陷及修復如何影響胚胎發育的機制仍然不清楚。

研究人員通過對正常胚胎及核移植胚胎的組蛋白H3K9ac修飾圖譜進行了研究，發現核移植胚胎中的組蛋白H3K9ac異常乙醯化是導致胚胎發育重要的基因表達失調及胚胎發育阻滯的重要原因。研究人員通過對H3K9ac異常區域的分析發現，Dux可能是改善胚胎發育的關鍵因子。研究人員對Dux在核移植胚胎中的作用進行了細緻探究，發現全長Dux的表達可挽救重編程異常區域中的H3K9ac水平，針對性地驅動胚胎發育關鍵基因的表達，並顯著提高核移植胚胎體內、外的發育效率。

此外，通過構建不同C端敲除的缺陷型Dux，研究人員發現Dux C末端域對於修復異常的乙醯化和促進重編程至關重要。最後，研究人員進一步梳理了Dux、Kdm4、TSA三種挽救方法的關聯性，證明Dux和後兩者挽救的基因表達具有一定程度的重疊，但相對TSA而言不受限於體細胞原來的表觀遺傳特性。利用Dux敲除顆粒細胞為供體的研究發現，Dux的敲除極大程度削弱了Kdm4和TSA對SCNT胚胎發育的促進作用。

綜上所述，這項研究發現H3K9ac異常是體細胞核移植胚胎重編程的重要表觀遺傳障礙，進一步發現轉錄因子Dux可精確進行表觀遺傳調控從而提高SCNT胚胎發育率，該研究為提高哺乳動物克隆效率提供了新方法。

一婦嬰直博生楊光、張林鳳博士和劉文強研究員為本文的共同第一作者。同濟大學江賜忠教授、一婦嬰陳嘉瑜副教授及高紹榮教授為本文的共同通訊作者。該研究得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委、上海市科委等項目的支持。

原標題：《揭示組蛋白乙醯化修飾異常導致胚胎發育阻滯的機制，一婦嬰轉化中心高紹榮課題組與江賜忠教授在《Cell Stem Cell》發表論文》

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