CCS Chemistry | 新發現:MonM,原來你是這樣的一個酶

2021-01-08 澎湃新聞

復旦大學張琪課題組通過基因挖掘發現了一個新型的linaridin天然產物—mononaridin。生物合成研究揭示參與mononaridin生物合成的MonM是一個具有豐富催化多樣性的N-甲基轉移酶。利用MonM的催化特性，張琪課題組開發出一種溫和高效的多肽抗生素螢光標記方法。南京大學梁勇課題組通過DFT計算，解釋了烯丙基轉移反應更具優勢的化學機制。

核糖體肽類天然產物（RiPPs）是近十年逐漸進入人們視野的一大類肽類天然產物。這類化合物在自然界中分布及其廣泛，具有豐富的結構多樣性和生物活性多樣性。含有多個脫水胺基酸的線性骨架的Linaridin天然產物是一小類具有「神秘」色彩的核糖體肽天然產物。目前linaridin家族僅有4個成員被報導，包括cypemycin和legonardin（圖1A）。復旦大學張琪課題組在linaridin類化合物的基因組挖掘、生物合成和結構改造方面做了一系列工作（綜述見Nat. Prod. Rep. 2020, doi: 10.1039/c9np00074g.）。

圖1

近期，該課題組研究人員在鏈黴菌中發現linaridin基因簇，利用模式菌S. albus進行異源表達後得到新型天然產物mononaridin（圖1B）。基因敲除實驗證實基因簇中MON、MonE、MonL、MonC、MonI和MonM等多個基因都直接參與了mononaridin的生物合成。同時，研究人員注意到：N-甲基轉移酶MonM的基因敲除突變株產生了一個N端去甲基化的類似物dm-mononaridin！這表明MonM是一種新的α-N-甲基轉移酶。

進一步實驗表明，除了天然底物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）以外，MonM還能有效地利用SAM結構類似物ethyl-SAM和allyl-SAM，催化乙基轉移和烯丙基轉移反應。與乙基轉移反應相比，烯丙基轉移反應更為高效。

為了解釋該現象，南京大學梁勇課題組以2-氨基-N-甲基丙醯胺為烷基化受體進行了詳細的DFT計算（圖2）。計算結果表明受烯丙基雙鍵的影響，該反應的能壘比乙基轉移低6個kcal。而對於烯丙基轉移反應，氨基受體進攻烯丙基C3位置的能壘和C1較為相近（圖2D），表明該反應從C1和C3兩個位置均可能發生。該結果較好地解釋了儘管烯丙基位阻比乙基更大，酶對於烯丙基有更好容忍性的實驗現象。

圖2

實驗發現，對於其他含有alpha-氨基的多肽，例如RiPP抗生素乳酸鏈球素nisin，MonM也可以催化其N端烷基化。上述實驗表明，MonM具有豐富的催化多樣性。

作者利用MonM催化的烯丙基化反應，結合烯丙基雙鍵與四氮唑在溫和紫外光下的「光點擊反應」，成功地實現了nisin的螢光標記，並對其與細胞的結合進行了成像分析（圖3）。該結果顯示出MonM在多肽結構改造中的巨大潛力。

圖3

綜上所述，課題組在linaridin基因簇基因表達過程中發現的MonM是一個具有高度催化多樣性的α-N端甲基轉移酶。進一步，利用MonM的催化多樣性，課題組成功地開發了一種溫和高效的多肽抗生素螢光標記方法，顯示出MonM在多肽結構改造中的巨大潛力。該工作以research article 的形式發表在CCS Chemistry，並已在「Just Published」欄目上線。此項研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃以及江蘇省創新人才計劃的資助。

文章詳情：

Genome Mining and Biosynthesis Study of a Type B Linaridin Reveals a Highly Versatile α-N-Methyltransferase

Fangting Wang , Wanqing Wei , Junfeng Zhao, Tianlu Mo, Xin Wang, Xuedong Huang , Suze Ma , Shu Wang, Zixin Deng , Wei Ding , Yong Liang * & Qi Zhang*

Citation：CCS Chem. 2020, 2, 1049–1057

文章連結：https://doi.org/10.31635/ccschem.020.202000247

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