...Chemistry | 醒醒,蛋白質!用於腫瘤靶向治療的酶促級聯反應新策略

2020-12-05 澎湃新聞

以下文章來源於CCSChemistry ，作者CCSChemistry

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中國科學院化學研究所汪銘課題組設計了細胞內酶促級聯反應提高胞內氧化應激水平，並進一步激活活性氧響應的蛋白質前藥，基於這一原理和蛋白質遞送技術發展了腫瘤靶向治療新策略。

在過去十年中，用功能蛋白質補充因疾病而導致失調的細胞的生物治療技術取得了巨大進展。細胞和活體層次蛋白質的功能調控對於研究蛋白質參與生命過程的化學機制，發展蛋白質生物治療技術具有重要意義。在疾病靶向治療中對蛋白質活性的選擇性控制是蛋白質療法的一個重要難題。特別是，能夠選擇性地控制蛋白質活性，使其在被外源性刺激或惡性細胞微環境（內源性因素）「激活」之前保持「惰性」，這種技術非常有限。因此，研究設計功能蛋白質的可控激活新策略勢在必行。

近來，基於化學修飾和脫籠化學反應的策略在蛋白質外源性幹預和功能激活方面得到了廣泛應用。利用疾病細胞微環境為靶點進行蛋白質化學修飾和功能調控的設計，在細胞命運幹預和發展靶向蛋白質治療藥物方面具有重要意義。中國科學院化學研究所汪銘課題組圍繞活體蛋白質遞送與功能調控開展研究，先後發展了一系列基於細胞微環境（如活性氧、酶等）調控蛋白質功能激活的新方法。

近期，他們通過酶促級聯反應增強胞內氧化應激水平，實現了蛋白質前藥的高效激活，並基於這一原理發展了腫瘤靶向治療新策略。如圖1A所示，NQO1（NADH：醌氧化還原酶-1）是一種在腫瘤細胞中過表達的醌氧化還原酶，可以催化小分子藥物β-Lapchone（β-Lap，拉帕醌）的還原反應，有效增強腫瘤細胞活性氧水平，進而催化苯硼酸偶聯的蛋白質前藥RNase A-NBC的去化學修飾，激活蛋白質功能。

圖1 基於NQO1酶促級聯反應的蛋白質前藥激活策略及腫瘤靶向治療應用

基於以上原理，作者首先設計了陽離子脂質體載體EC16-80用於蛋白質RNase A-NBC和小分子β-Lapchone的細胞遞送（圖1B）。研究發現，向NQO1過表達的腫瘤細胞MCF-7同時遞送RNase A-NBC和β-Lapchone可在胞內原位激活RNase A-NBC並有效抑制細胞增殖，而在相同條件下單獨遞送RNase A-NBC或β-Lapchone對MCF-7細胞增殖的抑制能力較弱（圖2A）。研究同時發現蛋白質RNase A-NBC的級聯激活與細胞內NQO1的表達水平密切相關。腫瘤細胞（如MCF-7， A549，HeLa， SiHa等）內NQO1活性明顯高於正常細胞（如293T， HK-2, NIH-3T3等），EC16-80/RNase A-NBC/β-Lapchone遞送可高效抑制腫瘤細胞增殖，而對正常細胞抑制能力則較弱，表明上述蛋白質級聯激活策略有望用於發展靶向腫瘤治療技術（圖2B）。

圖2 RNase A-NBC的細胞及腫瘤組織激活有效抑制腫瘤細胞增殖

進一步，作者利用MCF-7小鼠腫瘤模型研究了RNase A-NBC的腫瘤原位激活及治療應用。靜脈注射EC16-80/RNase A-NBC/β-Lapchone可實現RNase A-NBC在腫瘤部位的高效富集，而RNase A-NBC的腫瘤原位激活有效抑制了腫瘤增長，且優於RNase A-NBC或β-Lapchone的單獨遞送（圖2C）。

綜上所述，作者通過設計腫瘤細胞內NQO1催化的小分子藥物β-Lapchone的還原反應，增強了細胞氧化應激水平，並進一步通過級聯反應實現了活性氧響應的蛋白質前藥RNase A-NBC在細胞內和腫瘤部位的原位激活，報導了一種基於蛋白質可控激活的腫瘤靶向治療新策略。該工作以Research Article 的形式發表在CCS Chemistry，並在「Just Published」欄目上線。

文章詳情：

In Vivo Activation of Pro-Protein Therapeutics via Chemically Engineered Enzyme Cascade Reaction

Xiaoti Yang , Jin Chang , Ying Jiang , Qiaobing Xu , Ming Wang* & Lanqun Mao*

Citation：CCS Chem. 2020, 2, 780–790

文章連結：https://doi.org/10.31635/ccschem.020.202000224

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