近日，北京工業大學教授高學雲課題組與中國科學院高能物理研究所多學科研究中心研究員趙麗娜課題組合作，完成銅團簇人工金屬酶高效穩定催化活性的機制剖析，並建立人工金屬酶以癌細胞DNA為靶點的高效腫瘤診療新方法。相關研究成果以An artificial metalloenzyme for catalytic cancer-specific DNA cleavage and operando imaging為題，發表在Science Advances（2020, 6, eabb1421）上。
人工金屬酶通過模擬天然金屬酶的結構功能，可實現多種高效催化前沿應用，是重要的研究領域。然而，其良好功能效應背後的催化機制仍不清楚，阻礙新型人工金屬酶在抗腫瘤等應用中的針對性結構設計與性能調控，使該領域的深入研究面臨挑戰。
研究人員以腫瘤靶向肽修飾牛血清白蛋白，在其內部空腔精確設計構築活性中心為銅團簇的人工金屬酶。通過理論計算、定量實驗研究，研究發現該人工金屬酶具有底物匹配的能級和恰當的幾何構型，可長期穩定選擇性催化腫瘤微環境中過表達的過氧化氫高效轉化為羥基自由基和氧氣。人工金屬酶產生的羥基自由基一方面持續切割腫瘤細胞DNA，取得高效腫瘤治療；另一方面持久催化產生靈敏化學發光，可實時動態跟蹤腫瘤治療效果（圖1）。
該研究闡明了人工金屬酶的精細分子結構和能級分布特徵，進一步揭示其類酶催化活性機制。隨著催化反應的進行，團簇的金屬價態封閉式周期性循環，確保活性中心不被損耗，保證催化反應的穩定性與持續性（圖2）。研究工作為精準按需合成生物相容性人工金屬酶提供了重要指導，此外，它利用金屬團簇獨特的催化動力學和穩定性，構造新生化反應路徑，建立可視化監測、高效對抗特定腫瘤新方法。
圖1.精準構建人工金屬酶用於持續切割腫瘤細胞DNA及實時動態監測抗腫瘤治療效果
圖2.人工金屬酶的精細分子結構與其類酶封閉循環催化路徑的機制解析