讓癌細胞想辦法自我修復 上海科學家發現治療兒童腦腫瘤新策略

2020-11-13 新民晚報

圖說： CXorf67可以用於指導PFA亞型腫瘤的靶向治療 中科院分子細胞科學卓越創新中心供圖

室管膜瘤是兒童顱內常見的腦腫瘤，其中以PFA（posterior fossa group A，幕下A型）亞型的發病率及惡性程度為最高，主要發生在平均年齡為3歲的兒童中，約40%病患不可治癒。室管膜瘤現有治療方法以手術和放療為主，但缺乏有效的化療藥物。尤其是三歲以下的嬰幼兒，因無法接受放療，導致術後整體預後較差。因此尋找有效的靶向性治療藥物成為神經外科學界治療該型腫瘤的一個難題。

近日，中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）李林、耶魯大學吳殿青和復旦大學兒童醫院李昊團隊聯合在室管膜瘤臨床樣品研究中首次發現，CXorf67蛋白可以作為兒童顱內PFA亞型室管膜瘤使用PARP抑制劑進行治療的重要「指標」，證明PARP抑制劑聯合放療可能是治療兒童顱內PFA亞型室管膜瘤的有效手段。這一研究成果於北京時間11月13日凌晨在國際學術期刊《癌細胞》（Cancer Cell）上在線發表。

人體細胞每天都在遭受著內源性及外源性損傷，而細胞中的DNA可以通過多種機制來改變和修復這些損傷。不僅正常細胞可以使用這些修復途徑，癌細胞也能在不斷增殖的細胞中修復損傷DNA。同源重組修復和PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）介導的修復是DNA損傷修復的兩種重要機制，其中同源重組修復參與DNA雙鏈損傷修復，PARP負責DNA單鏈損傷修復。

兩種修復機制中的一種發生修復過程障礙時，另一種機制可以代償修復。如果細胞的這兩種DNA損傷修復能力都發生「故障」，則可能促進細胞的凋亡。攜帶同源重組修復缺陷的腫瘤患者，使用PARP抑制劑，可以使兩種DNA損傷修復途徑均出現「故障」，進而促進腫瘤細胞的凋亡，發揮更強的抗腫瘤作用，即所謂「合成致死」作用機制。

據介紹，由於很多腫瘤中都發現存在同源重組修復缺陷，因此，PARP成為近年來生物學和醫藥領域備受矚目的一個腫瘤治療靶標。臨床上，已有靶向PARP的抑制劑被批准用於治療乳腺癌和卵巢癌等存在同源重組缺陷的腫瘤。

在同源重組修復途徑中，PALB2蛋白和BRCA1蛋白以及BRCA2蛋白結合形成的BRCA1-PALB2-BRCA2複合物發揮至關重要的作用。研究人員通過實驗與數據分析發現，當DNA出現損傷信號時，在PFA亞型室管膜瘤中普遍高表達的CXorf67蛋白能及時「響應」，大量「集結」於染色質，通過「競爭」結合PALB2蛋白，從而阻止BRCA2蛋白結合到PALB2蛋白上，進而抑制細胞的DNA同源重組修復過程。

在病人原代細胞和小鼠模型層面，研究人員進一步通過實驗證實，CXorf67高表達的腫瘤細胞對PARP抑制劑具有更高的敏感性，可以增強PARP抑制劑對腫瘤的殺傷作用，尤其是在與放射性治療聯合使用時更為顯著。

該研究表明在PFA亞型室管膜瘤中普遍高表達的CXorf67蛋白可能成為一個「指標」，用於指導PFA亞型室管膜瘤的靶向PARP的治療。這一研究結果為治療PFA亞型室管膜瘤提供了新思路與新方法。下一步，研究人員和相關醫院將深入合作研究，就PARP抑制劑聯合化療治療PFA亞型室管膜瘤這一治療方法開展臨床實驗。

據悉，該研究得到了分子細胞卓越中心曾嶸研究員、細胞分析技術平臺、動物實驗技術平臺等的大力協助。

新民晚報記者 郜陽

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