如需報告請登錄【未來智庫】。
一、全面優於指血監測，連續血糖監測市場空間廣闊
（一）糖尿病概述：主要分為 1 型、2 型，無法有效根治
血液中的糖被稱為血糖，大部分為葡萄糖。人體內各組織細胞均需要血糖來提 供能量，血糖水平必須維持在一定的水平才能維持體內各器官組織的需求。糖尿病 是一種以長時間高血糖為特徵的代謝性疾病，臨床上主要表現為多飲、多食、多尿 和體重減少（即「三多一少」），嚴重時可危及生命。
按照致病機理，糖尿病主要分為1型及2型糖尿病。1型糖尿病是一種自身免疫 疾病，因分泌胰島素的胰腺β細胞被破壞而導致的胰島素絕對缺乏。1型糖尿病多發 於兒童及青壯年，佔糖尿病患者總數的4~5%，需要儘早並終身使用胰島素來維持血 糖水平。2型糖尿病是一種代謝紊亂疾病，由於機體產生胰島素抗性，也就是體內細 胞無法對胰島素正常響應所致。2型多在35～40歲之後發病，也被稱作成人發病型 糖尿病，佔糖尿病患者總數的90%以上。按照2型糖尿病的病情嚴重程度，治療方案 包括飲食運動管理、口服藥物和胰島素注射。大約有35%的2型患者屬於胰島素依賴 人群，部分重症2型患者可能會發展為1型糖尿病。
除以上兩種常見的糖尿病類型外，還有在妊娠期間診斷的妊娠糖尿病與來自於 基因缺陷、遺傳、荷爾蒙失調、藥物等因素的其他類型糖尿病。糖尿病目前無法有 效根治，現有治療方案是以實時血糖含量為參考，通過注射胰島素、服用降糖類藥 物等手段，將血糖含量維持在目標範圍內。
（二）全球糖尿病患病率接近 10%，美國患者數持續上升
目前糖尿病已經成為繼心腦血管病、惡性腫瘤之後影響人類健康的第三大疾病。受快速城市化、不健康的飲食習慣和日益久坐的生活方式影響，近年來全球肥胖問 題突出，導致糖尿病發病率快速上升。根據 IDF（International Diabetes Federation， 國際糖尿病聯盟）的統計數據，2019 年全球成年糖尿病患者達到 4.63 億人，患病 率高達9.3%，患者數預計將在2030/2045年達到5.78億/7.00億人。美國糖尿病的形 勢同樣嚴峻，2019年全美成年糖尿病患者為3100萬人，患病率為9.4%，高於全球平 均水平。其中1型糖尿病患者比例為5%，2型糖尿病患者比例為92%，妊娠及其他類 型糖尿病患者佔比3%。根據IDF的預測，美國的成年糖尿病患者數將在2030/2045 年達到3440/3710萬人。
（三）血糖監測：糖尿病綜合治療的基石
血糖監測是糖尿病管理中的重要組成部分，其結果有助於評估糖尿病患者糖代 謝紊亂的程度、制定合理的降糖方案。糖化血紅蛋白（HbA1c）佔總血紅蛋白的比例 與血糖的濃度成正比，能夠反映患者近2-3個月的平均血糖水平。研究表明，糖尿病 患者體內糖化血紅蛋白比例的升高，即患者血糖水平的升高，會顯著增大包括微量白蛋白尿、神經病變、腎病、視網膜病變在內的糖尿病併發症的發病風險。同時， 通過血糖監測的結果來控制患者血糖水平，能夠顯著降低微血管病、心肌梗塞、腦 卒中、白內障等糖尿病併發症的發病率。因此血糖監測是糖尿病綜合治療的基石。
血糖監測有多種方式，包括了「點」（自我監測空腹、餐後2小時等各時點的血 糖）、「線」（連續血糖監測，CGMS）以及「面」（檢測糖化血紅蛋白，HbA1c）、 糖化白蛋白（GA）等不同的監測方法。患者對於自身血糖的監測應該同時兼顧「點、 線、面」，僅通過其中的一種或兩種方式，很難完整、全面地掌握自身的血糖水平。
1.「點」——自我血糖監測：最普遍的監測方式，但痛點較多
血糖監測最基本的形式是「點」，即患者的自我血糖監測（self-monitoring of blood glucose，SMBG），目前最普遍方法為使用指血血糖儀進行指尖毛細血管 血糖檢測，可以測量某一時點的血糖值。然而，這種傳統的指尖血糖儀存在較多的 痛點。（1）疼痛：指尖有豐富的高度敏感的神經末梢，穿刺取血會給患者帶來較大 的痛楚，並且針刺處容易發生感染。另外，由於患者每日需進行多次測量，往往需 要對同一區域反覆穿刺，使疼痛感加重；（2）不便：糖尿病患者需要隨身攜帶採血 針、血糖儀、試紙條等全套工具，並且檢測指尖血糖的步驟較為繁瑣；（3）信息有 限：即便患者按照美國糖尿病學會（ADA）的推薦，每日至少測量3-4次血糖值，患 者仍然無法掌控每次檢測間隔的血糖水平，SMBG存在較多的「監控盲」區。同時， 患者也無從知曉其血糖水平的變化趨勢，進而很難決定胰島素的注射量，給有效控 制血糖水平帶來較大難度。另外，患者在夜間無法通過SMBG來監測自身血糖水平， 而夜間正是低血糖的高發期，嚴重情況下可能導致患者休克甚至死亡。
2.「線」——連續血糖監測：提供連續、全面的血糖信息
連續血糖監測（continuous glucose monitoring, CGM）系統包含傳感器、 發射器、接收器（或手機App）三大組成部分，可以提供連續、全面的血糖信息。CGM系統通過一個刺入皮下的微型電化學傳感器，根據葡萄糖氧化酶催化的電化學 反應形成的電信號，來檢測皮下組織間液的葡萄糖濃度，通過算法將其轉化為血糖 讀數並將數據由發射器發送到無線接收器上。該系統每5分鐘測定一次血糖濃度，每 天可產生288個血糖讀數，使得患者能夠全面了解自身24小時的血糖波動情況。
連續血糖監測系統測量的是組織間液中的葡萄糖濃度，其與血糖濃度存在較高 的相關性。組織間液為人體細胞外液中除血漿之外的體液部分，血漿中的葡萄糖能 夠擴散進入到組織液中並最終進入到細胞內參與代謝。在血糖相對較平穩時，組織 間液葡萄糖濃度與血糖濃度較為接近，但當血糖發生急劇變化的時候，組織間液葡 萄糖與血糖濃度的平衡被打破，兩者間再次平衡需要一定時間，會造成延遲現象， 通常情況下，組織間液葡萄糖濃度滯後血漿葡萄糖濃度4~10 min。組織間液葡萄糖 濃度與血糖濃度的差異需要通過CGM系統的算法來進行校正。
根據美國糖尿病協會（ADA）、美國臨床內分泌醫師協會（AACE）及美國內 分泌學會（ACE）的共識，連續血糖監測系統主要適用於以下患者或情況：（1）1 型糖尿病患者；（2）需要胰島素強化治療（例如每日3次以上皮下胰島素注射治療 或胰島素泵強化治療）的2型糖尿病患者；（3）在SMBG的指導下使用降糖治療的 ２型糖尿病患者，仍出現下列情況之一：a. 無法解釋的嚴重低血糖或反覆低血糖、 無症狀性低血糖、夜間低血糖，b. 無法解釋的高血糖，特別是空腹高血糖，c. 血糖 波動大，d. 出於對低血糖的恐懼，刻意保持高血糖狀態的患者；（4）妊娠期糖尿 病或糖尿病合併妊娠。
連續血糖監測系統能夠幫助上述患者了解自身運動、飲食、降糖治療等活動所 導致的血糖變化情況，可以促使患者加強對糖尿病的綜合管控、選擇更健康的生活 方式。連續血糖監測系統對患者血糖變化趨勢、高/低血糖預警及對未來一段時間血 糖水平的預測，能夠很大程度上地避免患者因指血血糖儀提供信息不足，而導致的 胰島素注射量不準確的情況。
3.「面」——糖化血紅蛋白：僅反映患者平均血糖水平
HbA1c測定結果能夠反映患者2-3個月內的平均血糖水平，且不受空腹及胰島素 治療的影響。然而「面」監測的局限性在於僅能反映患者的平均血糖水平，只適用 於糖尿病的診斷，患者無法通過其糖化血紅蛋白的水平了解到自身的血糖波動、低 血糖發生等狀況。也就是說，HbA1c水平的異常能夠指出患者存在糖尿病的問題，要 結合「點」和「線」的監測來確定問題出現在哪裡，即患者的血糖波動情況，只有 三者兼顧，患者才能更好地進行糖尿病管理。
（四）連續血糖監測符合最新的糖尿病管理三角理念
隨著人們對於糖尿病認識的加深，兼顧「血糖三角」的糖尿病管理措施——即「糖 尿病管理三角」理念（改善糖化血紅蛋白水平、減少血糖波動、預防低血糖），已成 為新興糖尿病治療策略，相比傳統的僅預防高血糖的方式能夠更好地改善糖尿病患 者預後。糖尿病管理三角理念需要藉助連續血糖監測系統來實現。
連續血糖監測系統能夠幫助糖尿病患者降低HbA1c含量。研究表明，1型糖尿病 患者使用連續血糖監測系統管理血糖水平一個月後，其血液內糖化血紅蛋白百分比 相對使用傳統的SMBG有了顯著的下降。同時，糖化血紅蛋白水平的下降幅度也與 每周使用連續血糖監測系統的時間呈正相關。
連續血糖監測系統能夠顯著改善糖尿病患者低血糖（<70mg/dL）症狀。研究 表明，依據傳統的SMBG方式控制血糖對患者低血糖的狀況基本沒有改善。連續血 糖監測系統能夠顯著降低糖尿病患者每日的低血糖時間，對於1型、2型患者能夠分 別降低38%及43%的低血糖時間。連續血糖監測系統能夠幫助降低糖尿病患者血糖 濃度波動性。血糖長期大幅波動容易導致患者頻繁發生低血糖，還會促進糖尿病微 血管併發症的發生，增加心腦血管疾病的發生率及死亡率。連續血糖監測系統相對 於傳統SMBG能夠更好低降低血糖波動性。
（五）連續血糖監測系統分類
連續血糖監測系統根據在使用過程中能否即時顯示監測結果，可分為回顧式 CGM與實時CGM。對於早期的回顧式CGM，患者佩戴結束後才能獲得監測結果。 回顧式CGM由於是「盲測」，患者不能隨時看到結果 ，因此能更客觀地發現患者 血糖波動變化的規律，得到治療方案真正的實際效果。自2005年美敦力推出 Guardian RT後，這種能夠實時顯示血糖值、並有效進行高/低血糖警報的實時CGM 產品便成為主流，這類CGM系統能夠更好地協助患者進行實時血糖調節。
按照血糖數據能否自動傳輸，連續血糖監測系統可分為連續血糖監測（CGM） 與掃描式連續血糖監測（flash glucose monitoring, FGM）系統。FGM系統以雅 培輔理善瞬感為代表，需要患者使用接收器主動掃描傳感器來獲取血糖數據，無法 提供高/低血糖報警及血糖預測的功能。FGM系統的使用可被視為需要頻繁檢測血糖 的糖尿病患者SMBG的替代品。
按照介入人體方式的不同，連續血糖監測系統可分為微創植入式、非侵入式及 全植入式。（1）微創植入式，即通過微針狀電化學傳感器植入患者腹部或手臂皮下 進行血糖監測，是目前市場的主流產品；（2）非侵入式又可分為微透式與無創式， 前者利用反向離子泳或微透析等技術取得皮下組織間液的葡萄糖再進行檢測，後者 通過紅外光譜、拉曼光譜或代謝熱等技術監測相應部位毛細血管中或組織間液中的 葡萄糖水平；（3）全植入式CGM產品：以Senseonics公司推出的Eversense為代 表。患者需要進行一個簡單的外科手術，將一個尺寸為3 mm×16 mm的膠囊狀葡萄 糖傳感器完全植入皮下來檢測組織液中葡萄糖濃度。由於傳感器發射信號的距離很 短，因此需要在植入傳感器的皮膚處粘貼一個發射器，通過藍牙技術將來自傳感器 的信號發送至用戶手機。
Eversense採用了螢光而非電化學的檢測方法。傳感器與組織液接觸的部分不 再是電極探針，而是一種對葡萄糖濃度敏感的螢光物質，通過傳感器內置的小型LED 光源的激發，這類高聚物在不同的葡萄糖濃度下會產生不同強度的螢光信號，傳感 器中集成的光敏元件能夠將螢光信號轉化為電信號，最終由皮膚表面的信號發射器 換算為血糖讀數。
（六）連續血糖監測：患者基數巨大、市場空間廣闊、行業龍頭集中
滲透率持續提升，市場格局龍頭集中。根據Bloomberg的統計，2018年，連續 血糖監測系統（CGM&FGM）在1型糖尿病患者中的滲透率已經達到27%，在全部1 型患者及需要胰島素強化治療的2型患者中的總滲透率為16%。根據德康的測算，截 至2020年第一季度末，CGM產品在美國1型糖尿病患者中的滲透率已經達到了35%-40%，在需要胰島素強化治療的2型糖尿病患者中的滲透率也達到了15%左右。 2019年全美CGM市場，德康市佔率第一為57.5%，是絕對的行業龍頭。
根據我們的測算，目前美國共有659萬糖尿病患者有必要使用連續血糖系統進 行監測。（1）根據IDF發布的《糖尿病概覽（第九版）》，2019年美國20-79歲糖 尿病患者共有3100萬人。根據ADA的統計，全美20歲以下糖尿病患者數為20萬；（2） 根據CDC（Centers for Disease Control and Prevention，美國糖尿病控制與預防中 心）發布的《2017年國家糖尿病統計報告》，全美1型糖尿病患者佔患者總數的5%， 2型糖尿病患者佔比為92%，妊娠糖尿病患者佔比2%，其他類型糖尿病患者佔比1%。 2型糖尿病患者中，未確診患者佔比24%，另外每年約有150萬新確診患者；（3） 根據ADA的統計，32.3%的已確診患者注射胰島素，17.2%的患者採用胰島素強化治 療；（4）Fokkert等人的研究表明，至少10%的妊娠糖尿病患者將會受益於CGM產 品的使用；（5）對於未確診的患者，由於部分患者仍然需要採用胰島素強化治療， 因此我們對於人數的測算包含了這部分患者；但是由於這部分患者不會購買CGM產 品，因此我們對於市場規模的測算排除掉了這部分患者。
我們預計美國連續血糖監測系統的市場規模將在2030年達到88.8億美元， CAGR為14.31%。我們的測算主要基於以下幾個關鍵假設：（1）根據Bloomberg 的統計，2019年全美CGM市場規模為20.4億美元；（2）2019年，2型糖尿病患者 的確診比例為76.0%，預計預計隨著醫療水平的提升，確診率每年能夠提升0.5%； （3）隨著肥胖問題的加重，全美糖尿病形勢將愈發嚴峻，確診病人中，注射胰島素 患者的比例預計每年增加0.2%；（4）2021年，受德康G7推出的影響，患者月治療 費用大幅降低。更低的價格將會使2021年CGM產品在患者中的滲透率大幅提升，並 且CGM產品用戶每年使用的平均時長也會大幅上升；（5）由於不同類型患者使用 的產品結構不同，對於1型糖尿病患者使用德康的產品為主，而不需要胰島素強化治 療的2型糖尿病患者主要以價格更加低廉的雅培輔理善瞬感為主，需要胰島素強化治 療的2型糖尿病患者使用的產品結構介於上述二者之間，因此1型糖尿病患者的平均 月治療費用更高，其次分別是需要胰島素強化治療的2型糖尿病患者及不需要強化治 療的2型患者。
二、連續血糖監測系統的發展源自對閉環式人工胰腺的追求
（一）糖尿病管理方案發展史
由於目前糖尿病尚無法被有效治癒，能夠替代胰腺來調節血糖水平的「人工胰 腺」一直都是糖尿病管理領域的研發重點。早期「CGM+胰島素泵」模式的人工胰 腺是一種「開環」系統：患者需要根據CGM的測量結果自主決定胰島素的輸注量， 這給患者帶來了許多不便，還可能造成輸注量的不準確。如果能將胰島素輸注量的 控制轉換成自動反饋步驟，就構成了一個完整的閉環系統。這種系統被稱為閉環式 人工胰腺，被認為是現階段糖尿病的終極解決方案。
閉環式人工胰腺是一種可穿戴式的智能醫療系統，由三大部分組成（按重要性 排序）：控制算法、CGM系統、胰島素泵系統。控制算法通過接收的CGM數據，計 算並實時自動調節胰島素輸注速率，進而保證替代胰腺內分泌功能的準確性。CGM 系統作為閉環式人工胰腺非常重要的一環，其發展也是源自於人們對於人工胰腺的 追求。平均絕對相對偏差（MARD）是衡量CGM系統準確度的指標，其數值越小代 表測量結果越準確。根據Kovatchev等人發表於《Diabetes Technol Ther》的研究， CGM系統MARD≤10%時可替代指血血糖儀進行胰島素輸注量決策。因此，將德康 G4 MARD降低至個位數的軟體505算法，為人工胰腺帶來了革命性的突破。
（二）酶催化葡萄糖電化學傳感器
CGM系統包含傳感器、發射器、接收器（或手機App）三大組成部分，其中傳 感器是CGM系統壁壘最高、最核心的部件，直接決定CGM系統測量結果的準確性。 目前市售CGM系統普遍採用酶電極技術，通過監測葡萄糖氧化酶催化下的葡萄糖氧 化反應產生的電信號來測量葡萄糖濃度。
基於葡萄糖氧化酶的電化學傳感器主要分為電位式傳感器及電流式傳感器兩種。（1）電位式傳感器：根據離子選擇性膜兩邊電解質濃度或組成的差異產生的電位變化（信號）來測定底物濃度，所以電位型傳感器的適用範圍不僅取決於底物的溶解 度，更重要的取決於基礎電極的檢測限。它的信號是基於能斯特方程，電勢變化與 分析物濃度是對數相關的。電位型電化學酶生物傳感器因受基礎電極的種類少和檢 出限較低的影響，其被研究和應用的範圍受到了很大的限制；（2）電流式傳感器： 根據電極表面或修飾層發生氧化還原反應所產生的電流來測定物質的濃度，在一定 條件下，測得的電流信號與被測物濃度成線性關係。安培型電化學酶生物傳感器因 具有靈敏度高、檢出限低、線性範圍寬、測定類型多、電極製作多樣化和易於與其 它技術相結合的特點，在研究和應用中佔有絕對的優勢並居於主流地位。從生物傳 感器的發展來看電流式技術最為適用。
酶催化電化學傳感器技術上最核心的問題：如何實現電子由酶的反應活性位點 （輔酶FAD）到電極的高效傳遞。基於葡萄糖氧化酶的電化學傳感器主要經歷了從 第一代到第三代的三個發展階段，目前市場上的CGM產品仍然以第一代技術為主， 包括德康及美敦力的產品；雅培的輔理善瞬感使用的「連線酶」技術屬於第二代傳 感器；對於第三代傳感器，全球範圍內目前還沒有成熟的商品化的產品上市。
1.第一代酶催化傳感器技術：目前的主流技術
採用第一代技術的CGM電化學傳感器由金屬電極、選擇性內膜層、酶層、傳質 限制層及半透外膜層組成，通過檢測葡萄糖氧化酶催化下組織液內葡萄糖氧化反應生成H2O2的量來確定葡萄糖濃度。傳感器工作過程中，組織間液中溶解的氧分子與 葡萄糖分子透過外膜進入酶層，在葡萄糖氧化酶的催化下產生H2O2及葡萄糖酸內酯。 葡萄糖氧化酶（Gox）催化的葡萄糖氧化反應可分為兩步，首先Gox中的輔酶基團 FAD被葡萄糖還原為還原形態FADH2，接著被氧化還原介體Medox氧化回氧化形態 FAD，進而完成一個催化循環。對於第一代傳感器，Medox即為氧氣。
對於第一代傳感器，早期的測量思路是通過測量鉑電極上氧氣消耗的量進而求 出葡萄糖的濃度，但此方法受測量環境中氧氣含量的影響較大。後期的思路是通過 第二個電極（鉑電極），測定反應中生成的雙氧水的量，進而求出葡萄糖的濃度。 生成的雙氧水分別向內、外擴散，向內擴散的部分到達電極表面，發生電化學反應 從而產生電極電流。該方法更精確，是目前的主流方式。
因為組織液環境的複雜，第一代電化學傳感器在技術上需要解決以下幾個重要 的問題：（1）組織液中存在的幹擾物質也有可能擴散至電極表面，從而產生幹擾信 號，影響血糖讀數的準確性；（2）組織間液內氧氣濃度（0.2-0.3 mmol/L）遠低於 葡萄糖濃度（5-10 mmol/L），使得氧化反應速率取決於氧氣的量而非葡萄糖的量， 進而造成傳感器線性檢測範圍狹窄，即「氧匱乏」的問題；（3）H2O2氧化性較強， 可能與組織液內諸如果糖、尿酸、甘露糖等還原性物質反應而影響測量結果；（4） H2O2可能擴散至酶層而破壞酶的活性。
為解決上述問題，傳感器在技術上要滿足以下要求：（1）傳質限制層能夠保證 進入到酶層的葡萄糖與氧氣濃度約為1:1；（2）酶的總活性要遠大於葡萄糖通過外 膜的通量，使進入酶層的葡萄糖能夠瞬時轉化完畢；（3）電極反應速率必須足夠快， 使得電極表面的H2O2濃度等於零；（4）外膜、酶層、和內膜對幹擾物的擴散要有 一定阻礙作用；（5）H2O2在內膜材料中的溶解度和擴散係數要遠高於其在外膜中 的溶解度與擴散速度。
另外，由於傳感器需要植入體內，還需要滿足：（1）具有優異的生物相容性， 無菌無毒，能夠最大程度地降低機體的異物反應。異物反應會使傳感器表面被機體 產生的發炎細胞、細菌及纖維蛋白原包裹，限制了葡萄糖與氧氣的滲透，使傳感器 靈敏度下降。通常生物相容性的改善主要有兩種方式，第一是被動包被，即對傳感 器膜材料進行化學或物理修飾，第二是主動釋放，通過釋放可以改善異體反應並引導創傷癒合過程的分子，以減緩異物反應的過程及程度；（2）傳感器尺寸要足夠小， 儘量減少患者植入及佩戴過程中的不適感；（3）外膜具有足夠的強度，能夠保護傳 感器的內部結構。
2.第二代酶催化傳感器技術：雅培「連線酶」技術為代表，解決「氧匱乏」問題
第一代傳感器由於存在「氧匱乏」以及雙氧水氧化性較強的問題，其靈敏度與 準確性均受到一定限制。第二代傳感器採用人工合成的氧化還原介體Medox替代氧 氣，來介導葡萄糖氧化酶的催化循環。人工合成的Medox既可以是可以分散在酶活性 位點內外的分散型介體，也可以是直接固定在酶上的固定型介體。第二代傳感器測 量葡萄糖的量是通過測量Medred氧化過程產生的電流來實現的，因此Med把電子從 葡萄糖氧化酶的活性中心轉移至電極的效率，是決定第二代傳感器測量準確性及精 確性的決定性因素。分散型介體能夠很好的滿足這一要求，但會洩露至人體組織液 並產生毒性，並不適用於植入人體的CGM設備，目前主要還是應用於指血血糖儀的 傳感器。
植入人體的第二代傳感器最核心的問題是：選擇何種氧化還原介體，從而有效 地實現電子轉移。1987年，Adam Heller發明了一種「連線酶」（wired enzyme） 技術解決了這一問題，並在1996年以此技術為基礎創辦了斯爾森公司（TheraSense）。 雅培於2003年收購了斯爾森，並且以 「連線酶」技術為核心開發出血糖監測產品輔 理善瞬感。
「連線酶」技術是通過一條骨架長的、柔軟的、親水的高分子長鏈，中間緊密 排列著共價連接的鋨絡合物作為電子中繼節點，能夠將葡萄糖氧化酶與電極表面連 接起來，通過一系列Os3+/Os2+的氧化還原反應實現電子的傳遞。氧化還原高分子穿 過酶並與其多個位點結合，形成了三維網狀結構從而貼附在電極表面。通過這種方 式，葡萄糖氧化酶的氧化還原活性位點在反應過程中產生的電子，就能夠通過高分 子傳遞至電極表面進而產生電流信號。
「連線酶」技術解決的最關鍵問題是：（1）使用鋨絡合物替代氧氣作為電子傳 遞劑，避免了氧氣參與反應決速步，從根本上解決了組織間液內「氧匱乏」 的問題， 在硬體層面上提升了傳感器的準確度與靈敏度；（2）傳感器的設計不需要再使用葡 萄糖傳質限制層，降低了成本。同時，第一代傳感器由於進入酶層葡萄糖的量與組 織間液內葡萄糖的量不同，因此算法層面需要進行校正並存在一定誤差。而對於第二代傳感器，進入酶層葡萄糖的量就是組織間液內的葡萄糖濃度；（3）第二代傳感 器無需測定雙氧水的量，因此電極材料不需要如同第一代傳感器一樣採用鉑電極， 大幅降低了傳感器的成本。
3.第三代酶催化傳感器技術：無需氧化還原介體，直接實現電子轉移
酶催化葡萄糖電化學傳感器的最終形態是研發出一種不需要氧化還原介體的第 三代傳感器。大多數的生物活性酶中的氧化還原中心深埋於分子內部，因此很難在 電極上實現直接的電子傳遞。葡萄糖氧化酶也是同樣，氧化還原中心FAD/FADH2深 埋於酶分子內部，與電極表面的距離過遠，導致電子無法以足夠快的速率轉移。因 此，第三代傳感器需要解決的核心問題就是：實現空間上分離的電子供體與受體之 間有效的電子傳遞。
對於第三代傳感器技術，早期的研究依舊使用傳統電極，但並未取得較大進展， 因此研發的方向逐漸轉變為新型電極的研究上，並成為目前主流的方向。早期新型 電極的設計思路是使用基於電荷轉移複合物的導電有機鹽電極（organic charge transfer complexes，CTCs），例如使用TTF-TCNQ材料。這一方法下，葡萄糖氧 化酶被固定在TTF-TCNQ形成的樹狀結晶上，這種方式形成的空間構造使得電子能 夠直接在酶與電極之間轉移。然而該設計無法證明其是真正的第三代技術，並且有 專家認為電子傳遞的過程中TTF-TCNQ參與了反應，因此並不屬於第三代電極。此 類設計雖然並未成功，但是奠定了設計新型電極的研發方向。
目前的主流方式是使用納米材料作為電子傳遞中介，不藉助氧化還原反應，直 接實現電子由輔酶FAD到電極的高效傳輸。第三代技術的主要難點在於導電的納米 材料長鏈需要插入酶內部與輔酶FAD直接連接，因此可能影響到酶的空間結構及活 性；同時，如何高效的將納米材料長鏈與電極和輔酶連接起來而不影響電子傳遞的 效率也是一大難點。
目前較為常用的納米材料包括碳納米管、金納米線等。以碳納米管為例，修飾 電極的製作主要涉及以下幾大步驟：（1）碳納米管被修飾到碳電極上；（2）氨基 修飾的輔酶FAD脫水縮合連接到碳納米管上；（3）加入脫脯基酶蛋白，重新構建全 酶；（4）組裝半透膜。
第三代酶催化電化學傳感器主要存在以下優勢。（1）解決第一代傳感器「氧匱 乏」的問題：第三代傳感器無需藉助氧氣作為電子傳遞劑，同第二代技術一樣從根 本上解決了人組織間液內「氧匱乏」的問題；（2）選擇性更高，抗幹擾能力提升： 第一代葡萄糖傳感技術的檢測電壓一般是0.6 V左右，該電壓下人體體內幹擾物質較 多，諸如抗壞血酸、尿酸、對乙醯氨基酚等會發生氧化並產生氧化電流，對葡萄糖 測試的準確度產生影響。第三代傳感器直接測量FAD/FADH2的氧化還原電勢，該電 勢僅0.1 V，不會氧化抗壞血酸、尿酸、對乙醯氨基酚等幹擾物質，使傳感器選擇性 更高，測量葡萄糖濃度的結果更準確；（3）降低成本：由於第三代技術無需測定 H2O2的量，材料選擇上不需要使用成本較高的鉑電極，使用成本較低的碳電極便可 以滿足要求。
（三）連續血糖監測系統技術難點
1.連續血糖監測系統技術難點之一：傳感器外膜設計
高分子薄膜材料是實現CGM系統的關鍵因素，PU（聚氨酯）及TPU（熱塑性聚 氨酯）、Nafion、PTFE（聚四氟乙烯）、PC（聚碳酸酯）等各類材料都被用於CGM 傳感器的研究，但僅PU/TPU及其改性材料被應用於CGM產品中。
各廠商的外膜解決方案：德康與美敦力均採用了第一代傳感器技術，使用了獨 家專利的高聚物材料來限制葡萄糖進入傳感器的量，從而保證酶層中葡萄糖與氧氣 量的平衡。另外，德康G6選擇的新型選擇性滲透膜還能夠限制對乙醯氨基酚進入到 傳感器內部，從而避免了患者服用對乙醯氨基酚對血糖測量結果的幹擾。而雅培使 用了可視為第二代傳感器技術的「連線酶」（wired enzyme）技術，使用一種基於 金屬鋨的介體代替氧氣作為電子傳遞劑，從根本上解決了組織間液中「氧匱乏」的 問題。因此，雅培傳感器外膜無需葡萄糖限制層，採用的水凝膠外膜僅需解決探針 生物相容性的問題即可。水凝膠的模量與皮下組織相似，其中的水分也更容易讓分 析物擴散到傳感器。
2.連續血糖監測系統技術難點之二：校準算法
連續血糖監測系統的第二大技術難點在於校準算法。CGM系統測量的是組織間 液的葡萄糖濃度，雖然與血糖濃度之間雖具有較高的相關性，但二者之差並不恆定， 休息、餐後、運動、呼吸、缺氧等不同生理狀態下，濃度差與達到濃度平衡的時間 均存在較大差異。另外，電極鈍化、傳感器表面的異體反應物包裹等因素也會導致 傳感器的敏感性隨植入體內時間的變化而發生改變。在實際使用過程中，環境溫度、 外界壓力等因素也會帶來測量誤差。上述問題都可以藉助校準算法來進行解決，德 康醫療與帕多瓦大學合作開發出的「Smart」CGM算法體系——軟體505算法，在 不對硬體進行任何升級的情況下，將Dexcom G4的MARD從12.6%降低至9.0%。根 據Kovatchev等人發表於《Diabetes Technol Ther》的研究， MARD≤10%的CGM 系統可替代指血血糖儀進行糖尿病治療決策，因此校準算法的發展為CGM產品帶來 了實質性的提升。
傳感器誤差由三大基本部分構成：由血糖到組織間液葡萄糖之間的動力學因素 引起的誤差、校準誤差及噪聲（即背景電流）。因此，提高CGM傳感器的性能需要 從三個方面入手：（1）提高精度——通過對背景電流的準確估計進行去噪，減少疊 加於淨電流信號上的隨機噪音；（2）提高準確度——減少甚至消除CGM數據與血 糖值之間的差異；（3）提高及時性——通過預測血糖濃度對高/地血糖事件進行提 前預警。基於該理念，「Smart」CGM算法體系可分為降噪、增強、預測三大部分， 能夠精準地將CGM原始數據轉變為實時血糖數值。
3.連續血糖監測系統技術難點之三：酶固定化技術
連續血糖監測系統的第三大技術難點在於酶固定化技術。通常，CGM傳感器植 入皮下後，靈敏度會逐漸下降，這一現象一方面由異體反應導致，另一方面是由GOx 的活性不斷下降引起的，這便涉及到了製備生物傳感器的關鍵技術——酶固定化。 通常傳感器中會採取過量的酶來保證在傳感器壽命要求範圍內，不過要平衡酶層的 厚度，酶活性保持，傳感器靈敏性等參數之間的關係，並保持工藝的一致性。
固定化技術指利用吸附、包埋、交聯、鍵合、層層組裝等方法，將生物質如蛋 白、抗體、酶等固定於電極表面的技術。對於這類能長期工作於皮下組織液中的CGM 傳感器而言，固定化技術的優劣，對傳感器的工作的長期穩定性有著密切的關係。為能達到長期工作的要求，酶必須能可靠地固定於電極表面，並儘量避免在長期工 作過程中發生大面積的流失。另外，酶固定化技術也是保持酶活性的重要技術手段， 實踐表明，固定化的酶活性的保持時間遠遠超過游離態酶的活性保持時長。
三、高壁壘限制新軍進入，行業技術短期難以顛覆
（一）高行業壁壘為行業龍頭構築護城河
連續血糖監測行業具有較高的壁壘來限制新企業的進入。（1）技術壁壘：連續 血糖監測行業是一個多學科交叉、知識密集、資金密集的高技術產業，產業專有技 術的積累和科研能力的培養是一個長期且漫長的過程，一般企業在短時間內難以迅 速形成；（2）行業準入壁壘：連續血糖監測系統被FDA歸為最高風險的III類醫療器 械，需要通過最為嚴格的PMA申請流程方可獲批上市。很多公司即便成功的研發出 商品，甚至通過CE的認證，但仍有很大可無法獲得FDA的批准，如Medisensors C8 連續血糖監測系統等；（3）營銷渠道壁壘：銷售渠道網絡的建設是連續血糖監測產 品銷售的決定性因素，龍頭公司經過多年的深耕已經建立了完善穩定的銷售網絡， 並且具有一定的品牌影響力，對經銷商的議價能力和管理能力也較強。
（二）短期內市場難以被無創式連續血糖監測系統顛覆
目前市場上最主流的連續血糖監測系統仍為以德康G6為代表的微創植入式產 品，無創式產品短期內的潛在威脅十分有限。無創式檢測方法涉及的技術十分複雜， 且未能解決體外測試指標與血糖關聯性較弱的難點，因此雖然一直是研發熱點，但 仍未有成熟的產品上市，其精準性、可靠性、時滯和環境溫差始終是瓶頸，特別是 在低血糖時，測試的結果基本沒有任何意義。
四、德康醫療：連續血糖監測領域的變革者（略，詳見報告原文）
五、中國 CGM 市場：糖尿病第一大國，產品有限且滲透率低
（一）患者人數全球第一，中國連續血糖監測市場空間廣闊
根據IDF（International Diabetes Federation，國際糖尿病聯盟）的統計數據， 2019年我國20-79歲的患者數量已達到1.16億人，佔全球患者的25.1%，為全球糖尿 病第一大國。根據IDF的預測，到2030/2045年，我國糖尿病患者將達到1.41億/1.47 億人，分別佔全球患者數的24.3%/21.0%，患者數量持續為全球第一。
根據我們的測算，目前我國共有1783萬糖尿病患者有必要使用連續血糖系統進 行監測。（1）根據IDF發布的《糖尿病概覽（第九版）》，2019年中國糖尿病患者 共有1.16億人；（2）目前中國1型糖尿病患者的比率尚無清晰的定論，根據IDF的統 計，全球1型糖尿病4%-5%的發病率以及我國1型糖尿病發病率在全球處於較低水平， 我們以4%作為中國1型糖尿病患者的比例；（3）根據《中國2型糖尿病防治指南（2017 版）》，我國2型糖尿病佔全部糖尿病患者的比例為93%，其中未診斷的患者佔比高 達63%，已確診患者中約10%需要採取胰島素強化治療。我國每年新增2型糖尿病患 者680-740萬人/年，其中28.8%需要採取胰島素強化治療；（4）對於我國未確診的 糖尿病患者，與美國人數測算的邏輯類似，總人數的測算包含了這類患者中需要胰 島素強化治療的患者，但市場規模的測算排除掉了這類患者。
以CGM產品在我國1型糖尿病患者中的滲透率及1型患者的年均費用作為變量， 我們對2025年我國CGM行業的市場規模進行了敏感性分析，我們的分析基於以下事 實/假設。（1）根據IDF的預測，我國糖尿病患者數將在2025年達到1.27億人，同時 我們預計2型糖尿病患者的診斷率能夠由目前的37%上升至45%。由此可得到2025 年我國需要胰島素強化治療的1型、2型已確診及2型新確診糖尿病患者數目分別為 508萬、572萬及224萬；（2）根據美國目前CGM產品在1型及2型患者中的滲透率 關係，我們預計2025年CGM產品在需要胰島素強化治療的2型新確診患者中的滲透 率是1型患者滲透率的25%，每年使用CGM傳感器的數目是1型的50%。對於需要胰 島素強化治療的2型已確診患者，滲透率為1型的18%，傳感器使用數目為1型的35%； （3）到2025年，每個傳感器的壽命可達到15天；（4）目前雅培瞬感傳感器的價格 為475元/個，考慮到價格相對更低的國產產品及價格相對更高的德康CGM產品有望 在中國推出，我們認為市場整體CGM產品的平均價格仍能維持在475元/個的水平。
根據我們的分析，若2025年CGM產品在1型糖尿病患者中的滲透率達到9%，並 且平均每位患者每年使用7個月，則2025年我國CGM行業市場規模有望達到34.24 億元。滲透率及患者平均每年的使用時長與產品進入醫保及各公司對其產品的推廣 力度高度相關，若CGM產品能夠獲得醫保覆蓋同時各大公司對其產品大力推廣，則 2025年國內CGM市場規模傾向於由表格中的左上角方向向右下角方向移動。
（二）目前國內動態血糖監測行業較不成熟
目前我國糖尿病患者的醫院外血糖監測方法仍以使用指血血糖儀的自我血糖監 測為主，連續血糖監測產品的整體滲透率不足0.5%，遠低於指血血糖儀25%的滲透 率。除經濟條件的限制外，有限的產品選擇也是我國連續血糖監測滲透率過低的原 因之一。
我國已上市動態血糖監測產品。（1）雅培輔理善瞬感於2016年8月獲得NMPA上市批准，2017年5月在中國正式上市。然而，作為掃描型連續血糖監測系統，瞬 感並不是真正的CGM系統，也並不適用於需要胰島素強化治療的患者。（2）頤健 安·美奇實時動態血糖儀，由北京樂糖生活科技有限公司於2019年推出，包含傳感器 及發射器，使用手機作為數據接收器。該產品適用於18歲以上的2型糖尿病患者，不 能用來幫助用戶進行糖尿病治療決策，僅作為指血血糖的補充。傳感器採用三電極 設計，註冊證中對於產品供專業醫生審查的建議使用時長為3天，公司稱傳感器壽命 可達到15天，首次使用時需空腹血糖校準。
（三）德康 G7：性能領先+大幅降價，適合作為德康進入中國市場的敲 門磚
基於我國市場的特點，我們認為德康G7有望成為德康進入中國市場的首個產品。
由於沒有醫保覆蓋，若產品費用過高將大幅限制產品滲透率的提升。參考雅培瞬感 的產品售價，目前瞬感掃描儀價格為475元，傳感器價格為475元/個，若保持每天使 用的狀態，每年的費用約為12859元/年。參考瞬感及德康在美國的售價，若德康G6 在中國上市，我們認為患者每年的使用費用約為29,000元/年。而對比指血血糖儀的 使用費用，若需要胰島素強化治療的患者按照ADA的建議每天進行5次血糖監測，每 年的花費僅為2310元/年左右。因此，價格因素是公司沒有選擇以G6進入中國市場 的一個重要原因。而全新一代的G7將做到大幅降價，由於是類似雅培瞬感完全一次 性的傳感器設計，我們預計售價將只是略高於雅培瞬感。
（四）器械龍頭積極布局，國產 CGM 產品在研管線豐富
三諾生物：公司在研的CGM系統採用了第三代技術，從根本上解決了「氧匱乏」 的問題，同時還能夠降低傳感器成本、提高測量結果準確性。公司從2009年開始投 入CGMS技術研發，該項目獲得了2018年國家重點研發計劃「主動健康和老齡化科 技應對」支持。目前三諾生物已經完成了實驗室產品，並且完成了生物相容性試驗， 預計20年底進入臨床階段。
樂普醫療：公司研發的連續血糖監測產品，傳感器採用了「軟探針」、「單針」 技術路線。目前正在進行原型機試製，已建立所有電化學表徵、體外表徵的步驟； 已開發出初代可用的感測區膜系統，已經開始預動物實驗，驗證高分子膜在生物體 內的表現，指導對膜系統的改進，並已開始進一步的電路板設計製造和算法研究。 2020年連續血糖CGM監測產品將正式進入動物實驗、型檢取證階段，預計於20年底 啟動臨床試驗。
魚躍醫療：公司聯合中國科學院電子研究所黃成軍教授的「穿戴式連續動態血 糖監測系統的開發及其在個體化糖尿病健康管理體系中的應用」項目，獲得了2018 年國家重點研發計劃「主動健康和老齡化科技應對」支持。
……
（報告觀點屬於原作者，僅供參考。報告來源：廣發證券）
如需報告原文檔請登錄【未來智庫】。