因為教皇子午線的緣故，葡萄牙和西班牙各自劃分了勢力範圍，西班牙向西，葡萄牙向東，麥哲倫作為西班牙的船隊，在麥哲倫死後，從菲律賓到歐洲的途中，西班牙船隊為了避開葡萄牙人，新任船長埃爾·卡諾先向南航行。於12月29日到達安汶，然後穿過班達海。
在帝汶島最後補給後，他們向西南航行，進入茫茫大洋，向好望角挺進。3月18日，他們在南緯38度左右發現阿姆斯特丹島（今屬法國）。37 壞血病再度襲來，因攜帶的食物、肉類許多變質，飢餓的陰影也開始籠罩著維多利亞號。埃爾·卡諾按西南方向朝南緯40度前進，以便到達好望角以南若干。在橫渡印度洋的航行中，船上的60人減員到35人，25人因壞血病死去。
5月20日，維多利亞號在離非洲南端約五個緯度的位置上進入了南大西洋。這時前桅和帆桁都在暴風雨中斷裂，船也漏了，需要人們打疲勞戰用唧筒不停地抽水。6月8日，維多利亞號第四次即最後一次越過赤道。7月9日，他們被迫駛進葡屬維德角群島，以便補給。他們謊稱從美洲返回。但還沒來得及買夠食品補給完畢，有13個登陸的水手便露出了馬腳被葡萄牙當局抓去。
7月18日，卡爾·卡諾只得趕緊開船逃跑。 「1522年9月6日，星期六，我們進入了聖盧卡爾灣。在我們離開摩鹿加時的60人中，僅剩下18個，而且大部分都疾病纏身。」皮加費塔繼續總結到：「從我們離開這個海灣的那一天起到今天，我們航行了14，460裡格，完成了從西到東繞世界一周的航行。」38 兩天後，百孔千瘡的維多利亞號被另一艘船拖回了出發港塞維亞。
西班牙從這次大探險中收益甚微。查理五世（此時已是神聖羅馬帝國皇帝）高價賣掉了運回的26噸香料，但在扣除了遠航費用後，所剩無幾，只折合200英鎊，且不包括死難者的撫恤金。
查理獎給埃爾·卡諾一塊紋章，紋章上半部是城堡，下半部是兩枝互相交叉的肉桂枝，周圍是肉荳蔻果和丁香花，上端是一頂頭盔。頭盔上方是地球，上面的緞帶用拉丁文寫著「你第一次環繞我航行」。紋章兩邊各有一位馬來人國王，他們一隻手託著紋章，另一隻手拿著香料樹樹枝。
皮加費塔返回塞維亞後便送給查理五世「一本處理我們航海中逐日發生的一切事情的書」。皮加費塔隨後回到義大利，整理出第二批手稿，送給他的保護人，聖約翰騎士團的首領們。但送給查理和騎士團的兩批手稿後來都散失了。所幸送給查理的那部在兩個多月後被摘錄出來，並補充了幾位主舵手和引水員的航海日誌和報告中的少許內容。這部摘錄過和補充過的日記流傳開來，有一本意文手秒本和三本法文手抄本保存下來。於是，皮加費塔的珍貴日記和首次環球航行的詳細情況我們才得以知曉。
在維德角群島被葡萄牙人抓去的那13名船員在查理五世的交涉下很快得到釋放。 1522年4月6日，特立尼達號在埃斯皮羅薩的指揮下，帶著約50噸香料，離開蒂多雷島返航馬拿馬，全船53人。埃斯皮羅薩當過主舵手，麥哲倫船隊的保安官，在聖胡利安港的平叛行動中立過大功。他們先繞過哈馬黑拉島北端，旋即朝東駛向巴拿馬。但強勁的東風把特立尼達號吹往北方。
5月初他們在北緯5度左右發現了加羅林群島西部的索索羅爾島，接著在北緯12度至北緯20度一帶發現了馬裡亞納群島的14個島嶼。42 6月11日，特立尼達號到達北緯43度一帶。他們向東方推進到多遠，現在只能推測（經度），大概到了東經150度至160度一帶。43 這樣，東經155度左右，北緯43度是他們前進的最遠點。這裡已接近了日俄間的千島群島。
7月中旬，他們遭到連續12天的風暴襲擊，壞血病和因食物變質造成的飢餓重新襲來，船員已死亡過半，這一切迫使特立尼達號可能於7月下旬掉頭退回。在回航途中，8月22日，埃斯皮羅薩又發現了馬裡亞納群島北部的幾個島，其中包括北緯20度的毛格島。
1522年10月20日，在離開4個多月後，他們又重新回到摩鹿加群島。此時出航的53人只剩下19人了。 雪上加霜的是，1522年5月中旬，一支由安東尼·布利杜指揮的葡萄牙艦隊來到摩鹿加群島。布利杜還在特爾納特島修建了要塞。10月底，布利杜獲悉，附近停泊著一艘歐洲白人的船。於是他派出3艘艦船把特立尼達號俘獲到特爾納特島。葡萄牙人查封了貨物，沒收了地圖和航海日誌。
被俘者中，個別水手被處死，大部分船員慢慢地瘐死獄中。4年後，埃斯皮羅薩等4個人才被釋放活著回到了西班牙。他們是被轉獄到裡斯本關押了很久才獲釋的。他們就這樣被關押在船艙裡完成了環球航行。