慢性淋巴細胞白血病的新潛在治療靶點

2021-01-13 澎湃新聞
慢性淋巴細胞白血病的新潛在治療靶點

2021-01-11 22:34 來源：澎湃新聞·澎湃號·湃客

原創 梅斯醫學 MedSci梅斯

雖然BCR靶向抑制劑徹底改變了慢性淋巴細胞白血病（CLL）的治療方法，但CLL仍然無法治癒。這表明還存在其他信號分子參與了CLL細胞的免疫逃逸機制和耐藥性的發生。Toll樣受體9（TLR9）是一個很有前途的候選者，其被未甲基化的CpG-DNA激活。

CLL患者血漿cfDNA增多，與高CD38、短LDT、高白血病負擔和TTFT減少相關

Emma Kennedy等發現，CLL患者的血漿比健康對照的血漿含有明顯更多的未甲基化DNA（p<0.0001），而且游離DNA（cfDNA）水平與預後標記CD38、β2-微球蛋白和淋巴細胞倍增時間相關。此外，游離DNA水平升高與距離首次治療的時間縮短有關(TTFT: p=0.003, HR=4.0)。

TLR9表達可增加CD38、CD69表達和細胞遷移等事件

研究人員還發現，TLR9表達與體外CLL細胞遷移有關（p<0.001），而胞內內體TLR9與細胞表面的TLR9(sTLR9)的異常表達密切相關（r=0.9）。淋巴結來源的CLL細胞顯示，sTLR9表達增多（p=0.016）；對配對的sTLR9hi和sTLR9lo CLL細胞進行RNA測序顯示，在sTLR9hi細胞中，與TLR信號轉導、粘附、運動和炎症有關的基因發生差異性轉錄。

阻斷TLR9可減少CLL細胞遷移

在機制上，TLR9激動劑ODN2006可促進由p65 NF-kB和STAT3轉錄因子激活所介導的CLL細胞遷移（p<0.001）。重要地是，自體血漿可誘導產生類似的作用，且可被TLR9拮抗劑逆轉。最後，高TLR9表達能夠促進NSG小鼠異種移植模型的植入和疾病的快速發展。

總之，本研究表明，雙重靶向TLR9和BTK具有強烈的協同作用，強調了TLR9信號在CLL中的不同作用和聯合靶向TLR9和BTK作為CLL這種難以治癒的疾病的一種更有效的治療策略的潛能。

原始出處：

Emma Kennedy, et al. TLR9 expression in Chronic Lymphocytic Leukemia identifies a pro-migratory subpopulation and novel therapeutic target. Blood. January 07, 2020.

原標題：《Blood：TLR9，慢性淋巴細胞白血病的新潛在治療靶點》

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