RSPO3-LGR4信號通路可作為急性髓系白血病治療的新靶點

2020-12-23 科學網

RSPO3-LGR4信號通路可作為急性髓系白血病治療的新靶點

作者：

小柯機器人

發布時間：2020/6/20 16:58:49

澳大利亞新南威爾斯大學Jenny Y. Wang課題組發現，在急性髓樣白血病（AML）中靶向RSPO3-LGR4信號通路可清除白血病幹細胞。這一研究成果於2020年6月18日在線發表於《癌細胞》。

研究人員發現經典WNT信號通路的正調節因子RSPO LGR4上調關鍵的自我更新基因，這是部分AML中異種白血病幹細胞（LSC）自我更新必不可少的。RSPO2 / 3作為幹細胞生長因子來阻止分化並促進原發性AML患者基細胞的增殖。表觀遺傳會導致RSPO受體LGR4上調，並與不良預後指標HOXA9協同工作。

使用臨床級抗RSPO3抗體（OMP-131R10 / rosmantuzumab）阻斷RSPO3-LGR4相互作用會損害LSC的自我更新，並誘導AML患者來源的異種移植物分化，但不會影響正常的造血幹細胞，這為HOXA9-依賴性白血病的治療提供了新思路。

據了解，LSC庫中誘導異常自我更新的信號決定了AML的侵襲性。

附：英文原文

Title: Targeting RSPO3-LGR4 Signaling for Leukemia Stem Cell Eradication in Acute Myeloid Leukemia

Author: Basit Salik, Hangyu Yi, Nunki Hassan, Nancy Santiappillai, Binje Vick, Patrick Connerty, Alastair Duly, Toby Trahair, Andrew J. Woo, Dominik Beck, Tao Liu, Karsten Spiekermann, Irmela Jeremias, Jianlong Wang, Maria Kavallaris, Michelle Haber, Murray D. Norris, Dan A. Liebermann, Richard J. DAndrea, Christopher Murriel, Jenny Y. Wang

Issue&Volume: 2020-06-18

Abstract: Signals driving aberrant self-renewal in the heterogeneous leukemia stem cell (LSC)pool determine aggressiveness of acute myeloid leukemia (AML). We report that a positivemodulator of canonical WNT signaling pathway, RSPO-LGR4, upregulates key self-renewalgenes and is essential for LSC self-renewal in a subset of AML. RSPO2/3 serve as stemcell growth factors to block differentiation and promote proliferation of primaryAML patient blasts. RSPO receptor, LGR4, is epigenetically upregulated and works throughcooperation with HOXA9, a poor prognostic predictor. Blocking the RSPO3-LGR4 interactionby clinical-grade anti-RSPO3 antibody (OMP-131R10/rosmantuzumab) impairs self-renewaland induces differentiation in AML patient-derived xenografts but does not affectnormal hematopoietic stem cells, providing a therapeutic opportunity for HOXA9-dependentleukemia.

DOI: 10.1016/j.ccell.2020.05.014

Source: https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(20)30264-6

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