1937年，全面抗戰爆發，二十一軍在劉湘的帶領下克復重重困難出川抗戰，劉湘於1938年1月在漢口病逝。劉湘死後，二十一軍繼續在抗戰前線英勇殺敵，功勳卓著。在抗戰八年中，很多出川抗日川軍都被撤銷，但是二十一軍的番號仍然被保留了下來。
7月10日，劉湘主動致電蔣介石，表示願帶兵出川抗戰，並且還通電全國，一致抗日。'l14日，劉湘又發表通電，通告全國:「和平已到絕望，抵抗不容稍緩，請全國軍民急起抗戰。」「拼與一決，希望全國上下同德一心，在全國整個計劃之下，共赴國難。」並向蔣介石表示「於委座整個計劃之下，同德一心，共同禦侮」。
8月1日劉湘赴南京參加最高國防會議，劉湘在會議中表示:「要抗戰刁『能救亡圖存，才能深得民心，要先攘外才能安內，抗戰，四川可以出兵三十萬，提供壯丁五百萬，供給糧食若千萬石。」「現時軍隊整理業已就緒，人力財力物力無一不可貢獻於國家。」表達了其本人以及四川人民出川抗戰的決心和勇氣。
當時劉湘所屬部隊由第二十一、二十三、四十四三個軍，下轄九個師；還有兩個獨立師，七個獨立旅。二十一軍作為出川抗戰的首批部隊，與二十三軍的五個師及獨立13旅、獨立14旅編為第二縱隊，以唐式遵、潘文華為司令、副司令。戰鬥序列制定以後，二十一軍被指定由川鄂大道出發，向宜昌集中，準備增援平漢鐵路前線。9月1日獨立十三旅田冠五部作為先頭部隊，乘長江輪船出川。後二十一軍其餘部隊則到重慶、萬縣搭乘輪船出川，由於各種原因，直到十月底十一月初才到達漢口，劉湘也於1937年11月出川抗戰。
出川抗戰，是為歷史之創舉，受到了四川各界的稱讚「我們的軍隊現在真正為了我們大家出川拼命了」。
出川抗戰克服了巨大的困難，首先，四川軍閥常年混戰，經濟落後，民不聊生，四川軍人大多未受過正規訓練，甚至很多都是被剿滅的土匪直接編入，戰鬥力低下，此次全川總動員，川軍出川抗戰，困難重重。川軍本來正在整軍，此次日本突然發動侵華戰爭，整軍未畢，川軍隨即抽調出川，顯得很匆忙。
其次，川軍各部開拔作戰費用多由中央補助，但是由於中央經濟困難，「故劉主任商承中央及行營，於萬分困難中，另籌四百萬元。。。這是與其它省出徵部隊有異的地方。而且川軍由於常年混戰，破壞了四川經濟，部隊軍費不足，裝備簡陋，每個士兵僅有粗布單衣2件，綁腿1雙，單被1條，小單席1張，草鞋2雙，鬥笠1頂，所用步槍80%系川造，品質差。
同時，還有交通問題，自古就有「蜀道難，難於上青天」的說法，雖然近代開始，陸續修建了一些道路，如川鄂、川湘、川陝路，但是如此龐大的隊伍在短時間內出川，路上交通和水上交通都無法滿足。川軍出川抗戰，東路與北路軍都是步行，只有少數部隊乘船出川。條件儘管如此艱苦，川軍還是堅持出川抗戰，並且血灑沙場的川軍無數，可以說是建立了不朽的傳奇。
參考資料
【1】馬宣偉，溫賢美:《川軍出川抗戰紀事》