2020年5月25日訊/生物谷BIOON/--近日，由神戶大學醫學研究生院糖尿病與內分泌學部OGAWA Wataru教授和HOSOOKA Tetsuya副教授領導的研究小組闡明了糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）發展的潛在機制。
NASH是一種與糖尿病相關的慢性肝病。有時會發展為更嚴重的疾病，例如肝硬化和肝癌。但是，NASH發生的機制尚不明確，沒有可用於該疾病的批准藥物。
目前的研究表明，脂肪細胞中胰島素作用不足會導致代謝缺陷，通過FoxO1蛋白的過度活化影響整個身體，進而導致糖尿病和NASH的發展。當前研究揭示的途徑可以作為針對這些情況的新藥開發的潛在目標。這些發現已於2020年5月11日發表在美國科學雜誌《PNAS》上。
胰島素是調節全身代謝的重要激素，胰島素的作用不足，通常被稱為「胰島素抵抗」，是各種疾病發生的根本原因。本研究中，作者特異性敲除了脂肪細胞中的PDK1（一種胰島素作用所必需的蛋白質），並構建了相關的小鼠模型。這些小鼠出現了血糖調控紊亂的症狀，並導致糖尿病和NASH的發展。
已知胰島素可以通過PDK1激活來抑制蛋白FoxO1的活性。因此，研究小組產生了僅在其脂肪細胞中缺乏FoxO1和PDK1的小鼠，以測試FoxO1的過度活化是否有助於糖尿病和NASH的發展，並發現這兩種情況根本沒有在小鼠中出現。
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這些結果表明，脂肪細胞中無效的胰島素作用會通過FOXO1過度激活而引發糖尿病和NASH，最終使整個人體的胰島素抵抗性上升。
研究人員進一步研究了FoxO1過度激活如何影響其他器官功能的機制。他們隨後發現FoxO1能夠增加5-脂氧合酶的量。5-脂氧合酶負責產生促炎性因子白三烯B4，在脂肪細胞特異性PDK1缺乏症的小鼠中，對白三烯B4的產生或功能的抑制可改善糖尿病症狀，這表明FoxO1的過度激活通過白三烯B4的活性觸發了糖尿病。該研究小組還發現，餵食含大量脂肪飲食的肥胖普通小鼠的脂肪組織中也會發生FoxO1的過度活化和5-脂氧合酶的上調。
這項研究表明，糖尿病和NASH是由於脂肪細胞中胰島素作用不足而發展的，從而導致FoxO1的活化過度以及隨後的白三烯B4上調。
脂肪細胞中胰島素作用不足與NASH發作之間的聯繫以及胰島素控制白三烯B4產生的能力之間的聯繫此前尚未被發現。
在日本，至少有300萬患者患有NASH，但是尚無批准的藥物可用於治療該疾病。這項研究發現的發現可能為開發針對「脂肪細胞中胰島素作用不足」的NASH藥物鋪平了道路。（生物谷 Bioon.com）
資訊出處：Study reveals mechanism involved in the development of diabetes, fatty liver原始出處：Hosooka, T., et al. (2020)
The PDK1-FoxO1 signaling in adipocytes controls systemic insulin sensitivity through the 5-lipoxygenase- leukotriene B4 axis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA.doi.org/10.1073/pnas.1921015117.